《新英格兰杂志》：AAV9.LAMP2B基因治疗在Danon病中的I期研究

Danon病是一种罕见的X连锁遗传性心肌病，由溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）基因突变引起。该病主要表现为进行性心脏肥大、心脏功能障碍和早死。目前尚无针对该病的定向疗法。国外研究团队评估了单次输注重组腺相关病毒血清型9（AAV9）载体携带编码LAMP2B蛋白的转基因（RP-A501）在Danon病男性患者中的安全性和有效性。此项I期研究提供了关于RP-A501输注的安全性、心脏LAMP2表达及临床改善的证据，随访时间为24至54个月。

研究中，对7名男性Danon病患者进行了单次RP-A501输注治疗，其中5名患者的年龄为15岁或以上，2名患者的年龄为11至14岁。所有患者均接受了短暂的免疫调节方案，包括泼尼松、他克莫司或西罗莫司以及利妥昔单抗。

主要结局指标包括RP-A501的安全性和毒性效应、心肌LAMP2转导和蛋白表达、心力衰竭症状的稳定或减少、心脏结构和功能的稳定或改善。次要结局指标包括症状的持续减少或稳定、对RP-A501的免疫反应、终末期心力衰竭和总体生存率。探索性结局指标包括心脏疾病血清学标志物的改善、患者报告的结果和生活质量评估。

RP-A501输注在男性Danon病患者中总体上是安全的，并且与心脏LAMP2表达和临床改善有关。在24至54个月的随访期内，大多数患者的心脏功能和结构有所改善或保持稳定。然而，一名接受高剂量RP-A501治疗（1.1×10^¹⁴基因组拷贝/千克）的患者出现了严重的不良事件，包括室性心动过速（4级）、心力衰竭（4级）、补体介导的血栓性微血管病（4级）、血小板减少症（4级）和急性肾损伤，导致需要肾脏替代治疗。该患者的血小板计数和肾功能在开始肾脏替代治疗后4周内完全恢复，但5个月后仍需进行心脏移植。移植后的心脏显示严重肥大和广泛纤维化，但未发现微血管或其他血栓形成和淋巴细胞浸润。

其他成人或青少年患者（患者1、2和3）也出现了一些与RP-A501治疗相关的严重不良事件，包括恶心（2级）、呕吐（2级）、发热（1级）、丙氨酸氨基转移酶水平升高（3级）和天冬氨酸氨基转移酶水平升高（2级）。与糖皮质激素或免疫调节药物相关的严重不良事件包括深静脉血栓形成（2级）和三名患者出现骨骼肌病（3级），研究者认为这可能是由于糖皮质激素加重了潜在的Danon病。

基于这些结果，一项全球性的II期注册研究（ClinicalTrials.gov编号：NCT06092034）正在评估RP-A501在8岁及以上男性Danon病患者中的安全性和有效性，剂量为6.7×10^¹³基因组拷贝/千克。

参考文献：

Barry, Greenberg,Matthew, Taylor,Eric, Adler et al. Phase 1 Study of AAV9.LAMP2B Gene Therapy in Danon Disease.[J] .N Engl J Med, 2024, 0: 0.