血液恶性肿瘤中MRD的认知局限性

MRD

随着血液肿瘤学中可测量残留病（MRD）检测的使用日益增多，临床医生和研究人员迫切需要反思这类生物标志物的生物学和临床原理。《The Lancet Haematology》近日发表Viewpoint，探讨了在血液系统恶性肿瘤中MRD作为生物标志物的生物学合理性和临床应用的局限性。尽管在血液学肿瘤学中，以无法检测到MRD的形式实现癌细胞的根除似乎是一个有吸引力的目标，但仍需要更多的临床证据来指导其有效使用。

文章首先回顾了血液学领域的发展历程，从Sidney Farber首次观察到急性白血病患者骨髓中白血病细胞的消失，到Joseph Simone梦想能够检测到“一千或一百万分之一的白血病细胞”以指导治疗。如今，得益于癌症免疫学、多参数流式细胞术和分子技术的进步，Simone的梦想已成为现实，现代流式细胞仪和定量聚合酶链反应（qPCR）或其他纠错的高通量测序可以在一百万中检测到单个突变的DNA分子，即MRD的检测。

MRD主要作为预后生物标志物，MRD阳性的患者与MRD阴性患者有不同的结局。但作为调整治疗策略的生物标志物，其用途还不太确定。当然MRD也被提议作为评估新的治疗策略的替代终点，例如FDA支持MRD作为多发性骨髓瘤的替代重点以加速新药获批。

作者审视了MRD在血液肿瘤中发挥作用的两个前提：一是MRD作为预测生物标志物和替代终点的生物学合理性；二是支持MRD影响临床决策的临床证据。作者通过文献回顾和逻辑推理，分析了MRD在不同血液系统恶性肿瘤中的应用，并探讨了其在临床实践中的潜在问题。

MRD的生物学合理性

 MRD基于一种隐喻性定义，即通过检测特定的体细胞突变或异常免疫表型来代表癌细胞的存在，然而这种隐喻可能具有欺骗性。例如在急性髓系白血病中，某些MRD阳性结果可能来自非癌性的终末分化肥大细胞，这些细胞并不驱动白血病复发。

MRD检测未能考虑残留癌细胞的异质性，不是所有残留癌细胞都有能力导致癌症复发。例如，在急性早幼粒细胞白血病中，PML::RARA转录本的早期阳性结果来自已分化的细胞，这些细胞失去干细胞特性，不会导致复发。

MRD作为预测生物标志物的使用主要基于以细胞为中心的癌症观点，忽略了非肿瘤细胞（如微环境或免疫系统细胞）在疾病进展中的作用。例如，在慢性淋巴细胞白血病中，使用BTK抑制剂治疗的患者中，持续MRD阳性并不与更差的临床结局相关，这突显了微环境在MRD阳性临床结果中的重要作用。

MRD的临床证据

MRD应具有预后价值，即MRD阴性的患者比MRD阳性的患者有更好的预后（最好是改善总生存率）。许多研究表明，低水平的MRD与低复发概率相关，但并非所有研究都显示总生存率的改善。

为了使MRD在临床决策中发挥更大作用，需要证明基于MRD干预的治疗有效性。例如，在急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病中，研究表明异基因造血干细胞移植可以改善MRD阳性患者的总生存率，但由于这些研究的回顾性设计，无法得出因果关系的结论。

目前没有前瞻性数据表明，对MRD阳性的血液系统恶性肿瘤进行抢先治疗在总生存率和生活质量方面优于在复发时开始治疗。作者建议进行前瞻性试验，随机分配基于MRD适应性治疗的策略与标准治疗进行比较，且根据不同疾病，MRD阈值应该高于目前的技术。

结论

文章强调，尽管MRD在某些血液系统恶性肿瘤中取得了成功，但不能假设它在所有癌症中都会成功。MRD的生物学合理性和临床证据需要在每种特定情况下进行评估。

追求完全清除癌细胞（即MRD阴性）可能并非总是最佳目标，因为这种策略可能会带来不可接受的毒性，对患者造成伤害。

MRD可能在某些情况下作为有用的生物标志物和终点，特别是在有治愈性治疗（如异基因造血干细胞移植或CAR-T细胞疗法）可用时。此外，MRD也可以用于减少治疗强度，以避免过度毒性。

需要进一步的基础研究来更好地理解癌细胞持久存在和疾病复发的生物学机制。单细胞技术（如DNA-seq、ATAC-seq和RNA-seq）和新的模型（如类器官、人源化NSG小鼠或鸡胚中的异种移植）为研究这些细胞的功能特性提供了未来的机会。

在将MRD用于指导治疗决策时，血液学家应该对MRD的假设保持警惕，即更深的反应总是更好，以及清除所有可检测的癌细胞应该是治疗的目标。这种策略可能会带来不可接受的毒性权衡，伤害多于帮助。MRD或可用于降低治疗剂量，以避免过度毒性，正如PET在霍奇金淋巴瘤中的应用。

参考文献

Lancet Haematol . 2025 Mar;12(3):e224-e229. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00002-X.