JHLT 浙江大学附属第一医院陈婷/李伟栋/杨隽/徐清波课题组揭示移植心脏受体来源CD34+细胞取代供体内皮细胞
2023-11-16 论道心血管 论道心血管 发表于上海
研究揭示了心脏移植中受体来源的CD34+细胞参与内皮细胞形成，替代原有供体内皮，清除受体CD34+细胞减缓移植心脏血管病变，提出宿主CD34+细胞逐步替代供体内皮层细胞的新概念。
心脏移植是终末期心力衰竭的终极治疗选择, 然而早期宿主的排斥反应和晚期动脉硬化一直是影响心脏移植预后的两个瓶颈问题，而内皮功能障碍是这两种病理过程的核心所在，其早期参与移植物急性免疫排斥的发生，晚期则与慢性免疫攻击后完整内皮层损伤引起移植物血管病相关。传统观念认为，器官移植中受损的内皮细胞可以被邻近的供体来源成熟内皮细胞替代，与此同时，也有证据支持宿主来源的细胞有助于受损内皮层的替换，两种观点数年来颇有争议，而有关移植心脏中再生内皮细胞来源的可靠证据依旧相当有限。
2023年11月10日，浙江大学附属第一医院陈婷/李伟栋/杨隽/徐清波课题组在移植领域TOP期刊The Journal of Heart and Lung transplantation上在线发表题为“Host CD34+ cells are replacing donor endothelium of transplanted heart”的研究论文，揭示了心脏移植中受体来源的CD34+细胞参与内皮细胞形成，替代原有供体内皮，清除受体CD34+细胞减缓移植心脏血管病变，提出宿主CD34+细胞逐步替代供体内皮层细胞的新概念，为移植动脉硬化提供新的机理，也从机制角度为临床上大量移植术后患者免疫抑制剂使用逐渐减量的治疗方案提供新的诠释。
首先，作者利用小鼠异位心脏移植模型,将BALB/c背景小鼠的心脏移植到C57BL/6小鼠上，为进一步研究同种异体心脏移植物的内皮组成和功能差异，消化移植后心脏组织行单细胞测序，通过聚类分析将其中的内皮细胞分为7个亚群，对内皮细胞功能富集分析发现，移植后2周的内皮细胞主要与组织修复和心脏重塑过程相关，移植后4周的内皮细胞主要与免疫反应过程相关。随后以mRFP红色小鼠为受体再行心脏移植造模，组织切片中CD31和RFP的共染证实移植心脏中内皮细胞的具体来源，并根据Y染色体的表达，发现同种异体心脏移植后两周大约83.29%的内皮细胞为受体来源，这一数值在移植后四周降低到50%，进一步分析受体来源的内皮细胞，发现这一细胞群体具有更典型的血管生成、血管发育调控的基因表达谱。除此之外，干细胞及增殖相关基因也显著上调，表明受体内皮祖细胞(EPC)可能参与了移植心脏的血管内皮再生修复过程。
CD34+细胞一直被认为是内皮祖细胞，那么细胞受体来源的CD34+干/祖细胞是否参与同种异体心脏移植再内皮化呢？作者通过单细胞测序结合组织免疫荧光证实发现，受体CD34+干/祖细胞可能是同种异体移植内皮细胞的重要来源, 其分化轨迹遵循两个方向：一群是免疫调节相关，一群是细胞外基质蛋白相关，进一步作者通过骨髓移植和联体共生模型确定循环非骨髓来源的CD34+细胞是参与心脏移植后内皮再生新的贡献来源，为了验证循环CD34+干/祖细胞的内皮生成能力，作者使用人外周血单个核细胞源的内皮祖细胞进一步研究，将培养的人内皮祖细胞通过尾静脉注射到接受心脏移植的联合免疫缺陷小鼠体内，CD31和人源HLA联合染色证实心脏移植后循环CD34+细胞的血管生成潜力，并揭示了CCL3-CCR5配受体通路是参与该过程重要的内在调控机制。
综上所述，本研究利用心脏同种异体移植模型、骨髓移植模型、联体共生模型和多种谱系示踪策略，证实了移植心脏中受体循环CD34+细胞取代供体内皮细胞，并通过单细胞测序揭示了这些内皮细胞的分子特征，清除受体CD34+细胞减缓了移植心脏血管病变，这可能是临床改善心脏移植后移植血管硬化的潜在靶点，研究结果提示干/祖细胞在移植领域中的重要新方向：即可以通过循环内皮祖细胞干预影响移植物血管病的发生，随后启动更多靶向策略预防移植动脉硬化的发生，找到有效的移植物血管病治疗、预防及管理方案, 有效延长心脏移植受者存活时间。
浙江大学附属第一医院李伟栋教授、徐清波教授和浙江大学基础医学院杨隽教授为本文的共同通讯作者，浙江大学附属第一医院心内科陈婷副主任医师和孙小桐博士为本文第一作者，该研究受到英国伦敦大学国王学院胡艳华教授对小鼠心脏移植模型的指导，并受到国家自然科学基金重点项目、面上项目、浙江省杰出青年基金项目、浙江省动脉粥样硬化精准医学研究重点实验室等课题资助。
原文链接：
Chen T, Sun X, Gong H, Chen M, Li Y, Zhang Y, Wang T, Huang X, Wen Z, Xue J, Teng P, Hu Y, Zhang L, Yang J, Xu Q, Li W. Host CD34+ cells are replacing donor endothelium of transplanted heart. J Heart Lung Transplant. doi: 10.1016/j.healun.2023.08.015. PMID: 37634574.
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
