Arthritis Rheumatol：干扰素调节因子1（IRF1）保护软骨细胞，减缓骨关节炎进展的机制是什么？

干扰素调节因子1（IRF1）是传统上与免疫调节相关的转录调节因子。近年来，分子分析揭示了IRF1在DNA修复中的潜在功能，但其生理学意义尚未得到充分探讨。骨关节炎（OA）是一种以软骨退化和关节慢性炎症为特征的疾病，其中软骨细胞衰老起关键作用。本文旨在探讨IRF1在OA中的作用，特别是其在DNA修复中的非典型功能，以及其在保护软骨细胞免受氧化应激和防止细胞衰老方面的作用。

本研究通过使用野生型（WT）和Irf1缺失（Irf1−/−）小鼠，采用组织学评估和微计算机断层扫描（μCT）分析了全关节OA表现和行为评估的关节疼痛。通过转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）和全转录组数据的综合分析，评估IRF1在软骨细胞中的功能。通过检测γ-H2AX焦点和衰老相关的β-半乳糖苷酶活性，研究了IRF1在DNA修复和衰老中的作用。

研究结果

本研究的结果揭示了IRF1在软骨细胞中的重要保护作用，特别是在DNA修复和防止细胞衰老方面。首先，通过免疫组化分析发现，在人类和小鼠的骨关节炎（OA）软骨中，IRF1的表达显著减少，这一减少与软骨损伤的严重程度成正比。进一步的转录组数据分析也支持这一发现，表明IRF1在OA软骨中的下调可能是疾病进展的一个关键因素。

此外，实验通过AAV系统在小鼠关节中过表达IRF1，结果显示，尽管IRF1在关节组织中显著过表达，但并未引起炎症反应或OA病理变化。这表明IRF1的过表达本身并不足以诱导OA相关的炎症或软骨退化。然而，Irf1基因缺失的小鼠在DMM手术后表现出显著加重的OA症状，包括软骨退化加速、骨赘形成增加和软骨细胞衰老加剧。组织学分析显示，这些小鼠的软骨中p16INK4a和MMP13的表达显著增加，表明软骨细胞在Irf1缺失的情况下更容易进入衰老状态并分泌SASP因子，导致软骨破坏和关节炎症。

为了探讨IRF1在DNA修复中的具体作用，研究采用了ATAC-seq和RNA-seq分析，发现IRF1主要占据DNA修复基因的启动子区域，调控这些基因的表达。进一步实验表明，敲低Irf1会导致软骨细胞在氧化应激条件下无法有效修复DNA损伤，导致γ-H2AX焦点的持续存在和细胞衰老增加。相反，IRF1的过表达能够显著恢复Irf1缺失软骨细胞的DNA修复能力，减少DNA损伤积累和细胞衰老。

IRF1在软骨细胞中的主要作用（示意图）

总之，IRF1在软骨细胞中的主要作用是通过调节DNA修复基因的表达来提供DNA损伤监视，保护软骨细胞免受氧化应激。这种非典型但生理上重要的功能在OA的进展中起着关键作用。Irf1缺失导致软骨细胞衰老和SASP因子的增加，从而加速OA发展。IRF1的这种保护性作用揭示了其在OA等年龄相关疾病中的潜在治疗价值。

原始出处：

Predisposal of Interferon Regulatory Factor 1 Deficiency to Accumulate DNA Damage and Promote Osteoarthritis Development in Cartilage. Arthritis Rheumatol. 2024 Jun;76(6):882-893. doi: 10.1002/art.42815. Epub 2024 Mar 4. PMID: 38268484.