张涛教授团队:晚期结直肠癌新突破，创新疗法点燃“冷肿瘤”免疫治疗新希望 | 2025 ASCO

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日至6月3日在美国芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤学领域规模最大、学术权威性最高的年度盛会，本届大会以“知识化为行动：共创美好未来（Driving Knowledge to Action: Building a Better Future）”为主题，再次汇聚全球顶尖肿瘤学者、临床医生与行业先锋。从精准诊疗的突破性进展到免疫治疗、靶向药物的临床转化，从早期筛查技术创新到肿瘤患者生存质量提升，这场学术盛宴将全面展现癌症防治领域的最新成果与前沿思考，为全球肿瘤防控事业注入全新动能。

梅斯医学特邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院 林振宇教授分享晚期结直肠癌创新疗法的一些新进展。

Q1. 林教授，您好！此次 ASCO 大会上，您团队研究的 IB1363 单药或联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌展现出哪些临床优势？对比传统治疗方案，该方案在疗效和安全性上具体有哪些突破？

林教授：IBI363是一个全球首创（First-in-class）PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白。本次ASCO大会报道的IBI363治疗晚期结直肠癌研究结果提示IBI363单药及联合贝伐珠单抗治疗均展现出突破性的抗肿瘤治疗潜力。

在接受IBI363单药治疗的68例晚期结直肠癌受试者中，无已知MSI-H/dMMR受试者，86.8%的受试者确认为MSS/pMMR。61.8%的受试者存在肝转移。63.2%的受试者既往接受过3线或以上的系统性抗肿瘤治疗。23.9%的受试者入组前接受过免疫治疗。中位随访时间为20.1个月，中位总生存期（OS）数据优异，达到16.1个月，相较标准治疗的历史数据（6.4-9.3个月1-3）有显著延长。亚组分析显示，中位OS在有肝转移的受试者中为14.4个月，在无肝转移的受试者中为17.0个月，均较标准治疗的历史数据有显著延长。对于IBI363 单药1 mg/kg Q2W（n=22），cORR为13.6%，其中肝转移患者也观察到客观缓解。

在接受IBI363联合贝伐珠单抗治疗的73例晚期结直肠癌受试者中，无已知MSI-H/dMMR受试者，91.8%的受试者确认为MSS/pMMR。56.2%的受试者存在肝转移。54.8%的受试者既往接受过3线或以上的系统性抗肿瘤治疗。16.4%的受试者入组前接受过免疫治疗。在总体患者中，cORR为15.1%，DCR为61.6%，中位PFS达4.7个月。OS中位随访时间为9.4个月，OS未成熟，仅观察到13例事件（17.8%）。在IBI363 3mg/kg Q3W联合治疗的受试者中（n=31），cORR为19.4%，DCR为71.0%，中位PFS达5.6个月。在联合治疗无肝转移受试者中（n=32）, cORR为31.3%，DCR为81.3%，中位PFS达7.4个月。

另外，肿瘤免疫细胞浸润分析提示在基线肿瘤组织中的CD8⁺细胞、CD25⁺CD8⁺细胞和PD1⁺CD25⁺CD8⁺细胞的浸润水平升高与对IBI363单药治疗的临床反应改善（部分缓解或疾病稳定）相关。肿瘤免疫细胞浸润分析验证了IBI363的作用机制，提示其在结直肠癌治疗中具有潜力的抗肿瘤效应。

安全性方面，在接受单药和联合治疗受试者中，分别有19例（27.9%）和26例（35.6%）报告了3级及以上的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见TRAE是关节痛、贫血、皮疹和甲状腺功能减退。 IBI363单药治疗以及IBI363与贝伐珠单抗联合治疗均具有可接受的安全性特征，未观察到新的安全性信号。

Q2.您认为目前晚期结直肠癌治疗面临的主要瓶颈是什么？IBI363 的这种联合治疗模式是否有望成为未来突破瓶颈的方向之一？

林教授：结直肠癌是严重危害人类健康的消化系统常见恶性肿瘤。在世界范围内结直肠癌发病率位居恶性肿瘤的第三位，死亡率位居恶性肿瘤的第四位。除特有驱动基因阳性突变的针对性治疗外，大部分结直肠癌的一二线标准治疗方案(SOC)为化疗联合靶向治疗，其生存获益十分有限。免疫治疗为晚期结直肠癌患者带来了新的希望，但免疫治疗仅获批用于MSI-H或dMMR的晚期结直肠癌患者。

除MSI-H/dMMR外，其它类型约86%结直肠癌(~95%)处于免疫荒漠或免疫炎症抑制状态，传统ICIs治疗无效。例如LEAP-017、Imblaze370、CheckMate 9X8、KEYNOT-028、AtezoTRIBE等研究在MSS/pMMR结直肠癌的探索均以失败告终。对于标准治疗失败的结直肠癌，治疗手段有限，生存期短，存在巨大的未满足临床需求。

抗血管生成药物可阻断VEGF在肿瘤微环境中的免疫抑制效应，主要体现在促进肿瘤血管正常化，缓解肿瘤微环境（TME）缺氧状态以及免疫抑制。通过调节血管，改善肿瘤内部的血流分布，抗VEGF抗体帮助效应免疫细胞更有效地浸润到肿瘤组织中，并通过促进血管正常化来减少调节性T细胞和髓源性抑

制细胞的招募的潜力。此外，血管正常化过程还有助于形成一个更有利于免疫细胞发挥作用的免疫刺激性肿瘤微环境，破坏由干扰素-γ介导的负反馈循环，并下调由缺氧诱导的PD-L1免疫抑制，进而提高免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。

已有多项临床试验证实了将免疫检查点阻断与抗血管生成疗法结合的潜在协同效应。A+T因其在IMbrave150研究中对肝细胞癌患者显示出显著的总生存期（OS）延长，已获批用于治疗一线肝癌。同样，A+T在IMpower150研究中对非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者同样展现出卓越的OS获益，也已获FDA批准上市。此外，K药联合阿昔替尼，基于IMmotion151研究的积极结果，已获FDA批准用于晚期肾细胞癌治疗。这些实例证明了PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗在多种肿瘤类型中可取得的显著临床获益，即使是在肿瘤微环境普遍存在免疫抑制状态的情况下。这些治疗方案的成功，不仅为患者提供了新的治疗选择，也为未来的肿瘤免疫治疗研究提供了宝贵的经验和方向。

在微卫星稳定型（MSS）/错配修复正常型（pMMR）晚期结直肠癌（CRC）的背景下，1期REGONIVO研究显示，纳武单抗与瑞戈非尼联合使用初步取得了有希望的结果。然而，无论是其II期研究，或后续采用类似治疗策略的临床研究，均未能复制这些令人鼓舞的结果。因此，需要进一步优化涉及ICI和靶向疗法结合的治疗方法。

IBI363同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力。在毒性减弱的同时，由于新激活的肿瘤特异性T细胞同时表达PD-1和IL-2α，有望将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。本次ASCO大会报道显示IBI363单药及联合贝伐珠单抗治疗在MSS/pMMR结直肠癌均获得了可喜的疗效信号。IBI363单药在后线治疗的中位生存期可达16.1个月，对比于当前标准治疗方案的中位生存期有显著的提升，也证明其作为PD1+细胞因子双抗免疫疗法潜在强大的’拖尾效应’。IBI363联合贝伐治疗组仍在持续随访，已显示出具有潜力的疗效及可耐受安全性，特别在无肝转移亚群中显示出独特的疗效特征。有望成为未来突破瓶颈的方向之一。

Q3.在临床试验过程中，是否发现某些特定的患者群体对该治疗方案反应更为显著？您如何根据患者的个体差异来优化治疗方案？

林教授：IBI363治疗在无肝转移人群观察到更为突出的临床疗效，但其在肝转移人群也存在积极疗效信号。对于接受IBI363治疗的68例晚期结直肠癌受试者，亚组分析显示在有无肝转移亚群中均提示显著临床获益，中位OS在有肝转移的受试者中为14.4个月，在无肝转移的受试者中为17.0个月，均较标准治疗的历史数据有显著延长。

IO对于pMMR/MSS CRC肝转移疗效普遍不佳。在既往IO治疗pMMR/MSS CRC研究中，临床数据大多提示仅有无肝转移患者获益。例如，LEAP-017研究提示帕博利珠联合仑伐替尼对比瑞戈非尼或TAS-102，在肝转移亚群中位OS HR为0.91 (0.72-1.15)，而无肝转移亚群中位OS HR为HR 0.65 (0.42-0.99)； BACCI研究提示卡培他滨、贝伐联合阿替利珠三药对比卡培他滨、贝伐、安慰剂，无肝转移亚群中位OS HR为1.14 (0.72-1.81)，而无肝转移亚群中位OS HR为0.33 (0.11-1.02)；另有一项研究中D+T对比BSC在无肝转移亚群中位OS为9.43月，肝转移亚群的中位OS为5.39月。有研究表明，肝转移诱导的免疫治疗耐药机制，与肝转移通过巨噬细胞介导的T细胞清除，从而抑制免疫治疗效果有关。肝转移对于所有IO治疗pMMR/MSS CRC中都是疗效关键预测因子，因此也常常作为IO治疗关键研究阶段的分层因素。

IBI363肿瘤免疫细胞浸润分析提示在基线肿瘤组织中的CD8⁺细胞、CD25⁺CD8⁺细胞和PD1⁺CD25⁺CD8⁺细胞的浸润水平升高与对IBI363单药治疗的临床反应改善（部分缓解或疾病稳定）相关。上述肿瘤浸润性T淋巴细胞的水平可能对于IBI363的疗效有一定的预测价值。这一指标未来能否成为个体差异优化治疗方案的依据，尚需在更大样本量的前瞻性研究中进一步验证。