绘真约大咖 | 崔涛教授：肺癌中靶向突变、融合的药物不断涌现，必要时需再次RNA水平检测！

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌组织学类型。驱动基因变异是肺癌发病和进展的重要影响因素。分子生物学的进步和临床研究进展推动了肿瘤驱动基因的发现以及新型靶向药物的开发应用。

针对分子检测在肺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.指南推荐EGFR ex20ins晚期NSCLC的治疗方案有哪些？2.伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的疗效如何？3.卡马替尼治疗MET ex14跳跃突变晚期NSCLC患者的疗效如何？4.安奈克替尼治疗ROS1融合晚期NSCLC患者的疗效如何？5.为何建议DNA驱动基因突变阴性的患者在RNA水平进一步检测基因融合？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了潍坊市中医院——崔涛教授，针对上述问题做了简要解答。

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1.指南推荐EGFR ex20ins晚期NSCLC的治疗方案有哪些？

崔涛教授：

EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）是非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR基因致癌突变亚型之一，不同的临床研究报告的EGFR ex20ins突变的发生率差异是比较大的，在所有NSCLC患者中发生率为 0.1%-4%，在EGFR突变患者中达到了1%-12%。原因可能是不同研究中使用的检测方法不同以及可能存在漏检的风险。目前的检测方法主要包括NGS和PCR，但专家共识指出，优先推荐NGS，PCR对于肺癌驱动基因检测存在漏检风险，包括可能漏检大量的EGFR ex20ins类型。对于PCR检测驱动基因全阴性的患者，我们还可推荐使用NGS复测。EGFR ex20ins不同于经典突变，因其空间结构复杂，EGFR ex20ins阳性患者从经典的EGFR-TKIs治疗中获益是有限的。2024CSCO指南指出，在EGFR ex20ins一线治疗部分新增埃万妥单抗（Amivantamab）联合含铂双药化疗作为III级推荐。今年 3 月份，美国FDA批准埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞用于治疗携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，是该类患者首个获批的一线靶向治疗方法。针对EGFR ex20ins后线治疗部分，新增舒沃替尼作为I级推荐。该适应证已于去年 8 月份获得NMPA批准上市，是目前我国唯一一个获得EGFR ex20ins适应证的靶向药物。此外，舒沃替尼单药作为一线治疗药物探索也显示出其优秀的潜在治疗能力，并且美国FDA授予了其突破性疗法认定（BTD）。CSCO指南指出，III级推荐了埃万妥单抗单药作为后线治疗方案。

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2.伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的疗效如何？

崔涛教授：

伏美替尼是一种新型不可逆的三代EGFR-TKI，已经获得NMPA批准用于治疗携带EGFR敏感突变和T790M耐药的局部晚期或转移性NSCLC患者治疗的选择。关于EGFR罕见突变，美国FDA授予伏美替尼用于治疗先前未接受过治疗、局部晚期或转移性非鳞NSCLC且伴有EGFR ex20ins患者的一线突破性疗法认定。本次突破性疗法授予是基于FAVOUR临床研究。研究显示，在初始治疗患者中，伏美替尼240 mg客观缓解率（ORR）约达到 78.6%，还是非常可观的；在既往接受治疗患者中，240 mg和 160 mg都显示出疗效，客观缓解率分别为 46.2% 和 38.5%。软脑膜转移是晚期NSCLC严重的并发症，以癌细胞浸润脑脊液和软脑膜为主要特征。当病人检出软脑膜转移且合并EGFR ex20ins，治疗上是难上加难。在 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）的最新公布的临床研究成果显示，高剂量伏美替尼联合脑室内化疗解救性治疗，是EGFR ex20ins NSCLC合并软脑膜转移的患者优先选择，显示出很好的临床获益和可控的安全性。相关成果也被国际期刊《Journal of Neuro-Oncology》所收录。

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3.卡马替尼治疗MET ex14跳跃突变晚期NSCLC患者的疗效如何？

崔涛教授：

MET基因编码MET蛋白，是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体家族中的一员，其在胚胎发育和组织生长过程中均发挥着重要的作用。MET ex14跳跃突变是MET降解失活的主要原因，常见的突变分布区域也是比较广泛的，且突变类型多样。MET ex14跳跃突变常常发生在老年患者当中，其中在肺腺癌中的发病率明显高于肺鳞癌（约 3% vs 1%），在肺肉瘤样癌患者中有更高的发生率（达 5%-32%）。针对MET ex14跳跃突变晚期NSCLC患者，近几年来也上市了多种MET抑制剂。今年 6 月份，NMPA批准卡马替尼用于未经系统治疗的携带MET ex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。其实早在 2020 年该适应证就获得美国FDA批准。本次在国内批准上市是基于全球多中心临床研究的结果（GeoMETry mono-1）。卡马替尼在治疗MET ex14跳跃突变的初始治疗患者中的ORR和疾病控制率（DCR）分别达到 68% 和 98%，中位总生存时间（OS）为 25.5 个月。卡马替尼在一线治疗MET ex14跳跃突变晚期NSCLC患者的ORR达到 53.3%（盲态独立审查委员会评估）和 60%（研究者评估），与全球观察的数据是一致的，且在脑转移患者中显示出完全缓解率（iCR）达 50%，这也是非常可观的。除了卡马替尼，指南推荐的还有谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼还有赛沃替尼，也在MET ex14跳跃突变晚期患者中也是获益。

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4.安奈克替尼治疗ROS1融合晚期NSCLC患者的疗效如何？

崔涛教授：

ROS1基因编码的ROS1蛋白属于胰岛素受体家族中的跨酪酸激酶受体，其由胞内酪氨酸激酶活性区、跨膜区及胞外区三部分构成，主要参与MAPK、PI3K-AKT-mTOR 信号通路的激活。融合是ROS1基因突变的主要类型，目前至少发现55种伴侣基因，NSCLC的主要伴侣基因为CD74。虽然NSCLC中ROS1融合是非常罕见的，发生率在 2%-3%，但基于我国NSCLC每年发病率达到 100 万，那么ROS1阳性患者的总体数量也是不可小觑的。安奈克替尼是我国自主研发的靶向ALK/ROS1特异性小分子抑制剂，已于今年 4 月份获得NMPA批准上市，成为首个获批用于ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的国产靶向药。此项获批是基于一个II期试验，2024 年 9 月份世界肺癌大会（WCLC）做了最新研究结果报告，患者的ORR达到 81%，PFS和DOR达到了 17 个月和 20 个月。由此可见，安奈克替尼为ROS1融合晚期/转移性初治NSCLC患者带来获益是持续的。此外，临床分析安奈克替尼对于既往接受过化疗的患者也是有效的，ORR达到 79%，PFS和DoR分别为 19 个月和 20.3 个月，提示无论是否接受过化疗，患者都可以从安奈克替尼当中获益。

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5.为何建议DNA驱动基因突变阴性的患者在RNA水平进一步检测基因融合？

崔涛教授：

随着NGS技术在临床实践中的广泛应用，多种致癌基因和致癌驱动基因突变已经被发现，尤其是RAS-MAPK通路相关的基因突变，如EGFR、KRAS和BRAF，在NSCLC当中突变率发生是比较高的，并且这些基因突变均可被特异性靶向药抑制。然而，也有一部分患者在DNA水平上检测驱动基因突变为阴性，这类患者需要寻求新的靶点。基因融合是另一个主要的可靶向的致癌事件，通常以较低的频率单独被发现。融合基因阳性在NSCLC中占 8%-12%。在临床中基因融合通常与其他驱动基因变异相互排斥。研究发现，对EGFR、KRAS、HER2和MET野生型NSCLC患者（n=148）进行基于RNA水平的融合基因检测，有 28% 的患者发现了可作为靶点的融合基因或致癌异构体。该研究还发现，在 63.7% 的非吸烟患者和 21.5% 的吸烟患者当中发现了肿瘤中有可用于治疗的融合变异，表明非吸烟患者有更大的机会检测到靶向的融合。专家共识也指出，DNA水平检测驱动基因为阴性的NSCLC患者建议在RNA水平或蛋白水平进一步检测基因融合，尤其是年轻、女性、不吸烟、TMB低的黏液/实性肺腺癌患者。