肝硬化腹水，利尿剂怎么用？别只知道螺内酯+呋塞米！

腹水是肝硬化常见的严重并发症之一，每年约有5%～10%肝硬化患者出现腹水。腹水的出现标志着肝硬化患者从代偿期进展至失代偿期，患者5年存活率从80%下降到30%，肝硬化腹水一直是临床治疗的难点。

利尿剂作为治疗肝硬化腹水的主要药物，种类繁多，临床应用时该如何选择与使用？本文整理了利尿剂治疗肝硬化腹水相关重要知识点，以供临床参考。

临床根据腹水量将肝硬化腹水分为3级：

1级或少量腹水：只有通过超声检查才能发现的腹水，患者一般无腹胀的表现，移动性浊音阴性；超声腹水深度< 3 cm。

2级或中量腹水：患者常有中度腹胀和对称性腹部隆起，移动性浊音阴/阳性；超声腹水深度3~10 cm。

3级或大量腹水：患者腹胀明显，移动性浊音阳性，可有腹部膨隆甚至脐疝形成；超声腹水深度> 10 cm。

根据腹水量、对利尿药物治疗应答反应等，临床上大致可将腹水分为：普通型/性、顽固型/性（难治型/性）和复发型/性腹水。

我国顽固型腹水的诊断标准为：

1）利尿药物（螺内酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d）治疗> 1周或治疗性间断放腹水（4 000~5 000 ml/次）联合人血白蛋白（20~40 g·次-1·d-1）治疗2周，腹水无治疗应答反应；

2）出现难以控制的利尿药物相关并发症或不良反应；③排除恶性腹水及窦前性门静脉高压症引起的腹水。

复发型腹水：在限盐及应用利尿药物的情况下，1年内腹水复发≥3次。

根据药物的作用机制，利尿剂可分为：醛固酮拮抗剂、袢利尿剂及选择性血管加压素 V2 受体拮抗剂。

1、醛固酮拮抗剂

螺内酯是临床最广泛应用的醛固酮拮抗剂，其次为依普利酮等。

肝硬化腹水患者钠、水潴留的主要原因是肾脏近曲、远曲肾小管钠重吸收增加。螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂，作用于远曲小管和集合管，阻断钠-钾和钠-氢交换，导致水钠排泄增多。

不良反应：高钾血症，男性乳房发育胀痛，女性月经失调，行走不协调等。

依普利酮临床主要用于治疗高血压，缺少治疗肝硬化腹水的临床疗效及安全性报道。

2、袢利尿剂

呋塞米是最常用的袢利尿剂，其他有托拉塞米等。

呋噻米存在明显的剂量效应关系，随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。主要通过抑制肾小管髓袢升支粗段与Na+、Cl-配对转运有关的Na+-K+ATP酶，从而抑制NaCl的主动重吸收，导致水钠排泄增多。

肝硬化患者口服呋塞米的生物利用度较好，静脉效果优于口服。

对于肝硬化腹水复发及顽固型腹水患者，袢利尿剂联合螺内酯的疗效与安全性优于单用螺内酯。

不良反应：体位性低血压、低钾、低钠、心律失常等。

3、高度选择性血管加压素2型受体（V2）拮抗剂

V2受体拮抗剂可以竞争性结合位于肾脏集合管主细胞上的V2受体，减少集合管对水的重吸收，从而改善肝硬化腹水、稀释性低钠血症及周围组织水肿，且该药几乎不影响心脏、肾脏功能。

V2拮抗剂可能成为治疗肝硬化腹水特别是伴低钠血症者的新方法。

这类药物包括托伐普坦、利伐普坦等。托伐普坦对肝硬化腹水和（或）伴低钠血症患者、终末期肝病患者合并腹水或顽固型腹水均有较好的疗效及安全性。

禁忌证：低血容量低钠血症。

不良反应：口渴、高钠血症、肾功能衰竭等，需密切监测血钠及肝肾功能。

3、其他类利尿药物

1）噻嗪类利尿药

氢氯噻嗪是最常用的噻嗪类利尿药，通过抑制近曲小管、肾小管髓袢升支对钠、氯离子的重吸收，促进钠、氯、钾离子的排泄。

噻嗪类利尿剂可引起糖代谢紊乱与胰岛素抵抗，增加糖尿病的发生，因此肝硬化腹水患者不建议长期应用。

不良反应与呋塞米相似。

2）盐酸阿米洛利（amiloride）和氨苯喋啶

系保钾利尿药，与噻嗪类或袢利尿剂合用有协同作用。如果螺内酯不能耐受，可用阿米洛利替代治疗。

由于该药价格较贵且疗效较螺内酯差，临床应用很少。

利尿药物及其剂量的选择需要考虑腹水量、伴随疾病或并发症，最常用的方案是螺内酯联合呋塞米。

1、传统利尿药物的使用

1）1级腹水或初发腹水

可单独给予螺内酯，推荐起始剂量40 mg/d，1~2次/d口服，若疗效不佳时，3~5 d递增40 mg或联合呋塞米。

螺内酯：常规剂量上限为100 mg/d，可最大剂量400 mg/d。

呋塞米：推荐起始剂量20~40 mg/d，3~5 d递增20~40 mg，呋塞米常规剂量上限为80 mg/d，可最大剂量160 mg/d。

2）2/3级腹水或复发性腹水

起始螺内酯联合呋塞米疗效明显优于螺内酯剂量递增或序贯联合呋塞米，且低钾血症发生率显著降低。

初始剂量螺内酯40~80 mg/d，呋塞米40 mg/d，3~5 d可递增螺内酯与呋塞米的剂量，至达常规剂量上限。

2、新型利尿药物的使用

对于1级腹水患者不推荐托伐普坦，对于2/3级腹水、复发性腹水患者，当传统利尿药物治疗应答差者，可应用托伐普坦。

研究发现，托伐普坦联合传统利尿药物，可以减少呋塞米剂量，改善肾功能或避免大剂量呋塞米等所致的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）和电解质紊乱；对顽固性或复发性腹水特别是伴低钠血症有较好的效果及安全性。

托伐普坦起始剂量7.5~15 mg/d，建议小剂量开始，根据血钠浓度与尿量调整剂量；最大剂量60 mg/d，最低剂量3.75 mg/d，一般连续应用不超过30 d。

1、每日定时测量体质量

使用利尿剂或改变剂量后，应监测患者每天的体质量，同一时间点监测最佳，体质量的变化对于评估利尿剂疗效及预防不良反应至关重要。

无外周水肿的患者，每天减轻上限为 0.5 kg; 有外周水肿的患者，每天减轻上限为 1.0 kg。如果超过体质量减轻上限，过多的液体流失可能会造成肾功能衰竭及低钠血症。

2、监测电解质和肾功能

利尿药物相关并发症大多出现在治疗1周内，因此建议在用药3d内监测血肌酐、血钠、钾离子浓度的变化，以便及时发现肾损害和电解质紊乱等不良事件。

如果血清 Na + 浓度 ＜ 125 mmol /L，应停用利尿剂，并进行限液与补钾治疗。腹水得到改善后，以保持现有状况为前提，可降低利尿剂的剂量，从而减少不良反应发生。

3、利尿剂的配伍禁忌

使用利尿剂期间，慎用非甾体类抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂以及氨基糖甙类抗菌药物等，原因如下：

1）非甾体类抗炎药（NSAIDs）：如布洛芬、阿司匹林等，可致肾脏前列素合成从而减少肾血流灌注，增加出现急性肾衰竭、低钠血症等风险；

2）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II拮抗剂（ARB）类药物：可引起血压降低，肾功能损伤；

3）氨基糖苷类抗生素：单用或与氨苄西林、美洛西林、头孢类等抗菌药物联用均可增加肾毒性；

4）造影剂：有可能加重肾功能异常患者肾脏损伤的风险。

4、利尿剂的停药时机

理论上肝硬化腹水患者利尿药物需要长期维持治疗，以避免腹水反复发生，特别是Child-Pugh B/C级肝硬化患者。

肝肾综合征（HRS）时停用利尿药物仍存在争议，迄今，没有证据支持1型HRS应用呋噻米是安全的，但它可维持足够的尿量。

参考文献：

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编辑：一颗碱水球