东南大学谢维、刘安/多伦多大学加正平合作《自然·通讯》：发现调控社交记忆形成的新机制

研究社交记忆的意义

社交记忆是群居动物对同类产生的记忆，是动物进行正常的社会活动所必需的。社交记忆的缺陷与阿尔茨海默症、自闭症和精神分裂症等精神疾病相关。已有研究表明，海马在社交记忆形成中发挥着重要作用，然而，海马在社交记忆形成中的细胞、分子机制还有待更多的探索研究。

星形胶质细胞参与社交记忆

2024年10月5日，东南大学生命科学与技术学院谢维/刘安团队和多伦多大学加正平教授合作在Nature Communications杂志上合作发表题为“Astrocytic neuroligin 3 regulates social memory and synaptic plasticity through adenosine signaling in male mice”的研究论文。该论文揭示了雄性小鼠腹侧海马星形胶质细胞中的突触黏附分子neuroligin 3 (NLG3)可以通过调控星形胶质细胞的活性以及腺苷信号通路影响社交记忆的形成。

【主要结论】

在这项研究中，作者用星形胶质细胞特异性的hGFAP-CreERT2小鼠和NLG3 floxed小鼠杂交得到星形胶质细胞特异性敲除NLG3的小鼠（GFAP-NLG3 KO）。该小鼠表现出明显的社交记忆缺陷。作者进一步通过AAV病毒分别敲除背侧和腹侧海马星形胶质细胞中的NLG3，结果表明只有敲除腹侧海马星形胶质细胞内的NLG3才能损伤社交记忆（图1）。

图1. 腹侧海马星形胶质细胞NLG3调控社交记忆

为研究NLG3缺失对星形胶质细胞活性的影响，研究人员进行了星形胶质细胞钙成像实验。结果显示，在腹侧海马SR区域高频电刺激（HFS, 100Hz）上游神经轴突，可诱发野生型星形胶质细胞中的钙信号升高，而NLG3缺失后则没有明显变化。在体光纤记录实验同样表明，社交活动可诱发野生型小鼠腹侧海马星形胶质细胞的钙活动变化，而在GFAP-NLG3 KO小鼠中则没有明显变化（图2）。

图2. NLG3缺失影响HFS诱导的星形胶质细胞钙活动

研究人员通过蛋白印迹和免疫染色实验发现，GFAP-NLG3 KO小鼠中谷氨酸转运体2（EAAT2）蛋白表达水平显著升高，同时，在体光纤记录结果显示，社交活动可以引起野生型小鼠腹侧海马星形胶质细胞谷氨酸探针信号增强，而在GFAP-NLG3 KO小鼠中则没有明显变化。该结果显示，星形胶质细胞NLG3缺失损害了腹侧海马区的细胞外谷氨酸稳态（图3）。

图3. NLG3通过EAAT2调节腹侧海马区胞外谷氨酸稳态

最后，作者通过离体脑片电生理发现在GFAP-NLG3 KO小鼠的脑片上，高频刺激诱发的长时程增强（LTP, 学习记忆的细胞机制模型）受到损伤，而这一损伤可以被激活腺苷信号通路挽救，在体的微透析和腺苷探针光纤记录实验同样发现在受到社交刺激的GFAP-NLG3 KO小鼠的腺苷水平要低于对照组。这表明，社交记忆缺陷的机制可能与腺苷信号通路有关（图4）。

图4. NLG3缺失损伤腺苷信号通路

【文章结论与展望】

综上所述，本研究发现腹侧海马星形胶质细胞中的NLG3通过抑制EAAT2 表达调节胞外谷氨酸稳态，进而调控社交行为引起的星形胶质细胞活动，后者的兴奋可通过腺苷/A2a信号通路影响神经元突触可塑性和社交记忆形成。该工作首次揭示了海马星形胶质细胞中NLG3的作用及对社交记忆的调控功能，为理解记忆形成机制以及治疗社交障碍相关脑部疾病提出了新的潜在靶点和思路。

东南大学生命科学与技术学院党睿博士后和刘安副研究员为该论文的共同第一作者，谢维教授、刘安副研究员和多伦多大学加正平教授为本文的共同通讯作者。博士研究生周雨、李星灿、吴淼、曹坤，医学院甘光明副研究员，多伦多大学的Meng Yanghong、 张海旺博士，为本论文共同作者。该研究得到了2030-科技创新重大项目、国家自然科学基金委重大研究计划等项目、加拿大NSERC，加拿大CIHR，江苏省优秀青年基金等资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-52974-3