靶向联合治疗的第一个挑战是如何发现最有效的组合。通过小规模的临床假设检验研究，可以发现一些有效的药物组合，比如用MEK以及AKT抑制剂联合靶向治疗KRAS突变肿瘤(Tolcher et al., 2015a)。但临床假设检验研究通量较低，面对复杂多变的突变模式，显得力不从心，需要发展新的研发方法。无偏向的高通量筛选许多新的以及超出预期的药物组合都是通过无偏向、高通量的体系筛选出来的(Al-Lazikani et al., 2012)。在肿瘤细胞系上，将FDA批准的药物，以组合的方式针对不同readout进行高通量筛选，已经发现了许多意想不到的药物协同作用。例如抗寄生虫药物pentamidine与抗精神病药物chlorpromazine在体外肿瘤细胞系中被证明具有协同抗有丝分裂活性(Lee et al., 2007)。但该方法也存在缺乏或忽视药物机制的缺陷，比如作用于细胞外的驱虫药物可能在体外具有抗肿瘤活性，但它不太可能用于人身上去观察体内活性。除了化学药物，还有一类是基于基因的无偏向、高通量筛选，比如有报道在FGFR3突变并对FGFR抑制剂产生抗性的肿瘤细胞系中进行genome-wid
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