Adv Sci：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胡晶发现泛素特异性蛋白酶 22 在增加肺腺癌细胞外囊泡分泌和调节细胞运动中发挥关键作用

肿瘤来源的细胞外囊泡（EV）是肿瘤的潜在生物标志物，但其可靠的分子靶点尚未确定。研究者前期研究证实泛素特异性蛋白酶22（USP22）在体内和体外促进肺腺癌（LUAD）转移。此外，USP22 调节肿瘤细胞的内吞作用并定位于晚期内体。然而，USP22 在肿瘤细胞来源的细胞外囊泡分泌中的作用仍不清楚。在这项研究中，它证明了USP22增加了肿瘤细胞来源的细胞外囊泡的分泌，并通过细胞外囊泡转移加速了肿瘤的迁移和侵袭、侵袭伪足的形成和血管生成。USP22 通过上调肌球蛋白 IB (MYO1B) 来增强细胞外囊泡分泌。这项研究进一步发现USP22通过上调分子KDEL内质网蛋白保留受体1（KDELR1）激活SRC信号通路，从而促进肺腺癌进展。该研究为 USP22 在细胞外囊泡分泌和 肺腺癌细胞运动调节中的作用提供了新的见解。

2024年8月5日，哈尔滨医科大学胡晶及王琦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Ubiquitin-Specific Protease 22 Plays a Key Role in Increasing Extracellular Vesicle Secretion and Regulating Cell Motility of Lung Adenocarcinoma”的研究论文。该研究发现泛素特异性蛋白酶 22增加肺腺癌细胞源性细胞外囊泡分泌，并通过调节细胞运动能力促进肿瘤进展。

细胞外囊泡在细胞通讯和许多生物过程中发挥着重要作用。一些研究表明，EVs参与多种致癌过程，包括转移、血管生成、免疫逃避和化疗耐药。EVs的生物发生包括四个关键步骤:货物分拣、MVB形成和成熟、MVB运输和MVB与质膜融合。关于EV在癌症进展中的重要作用的研究取得了相当大的进展，然而，关于EV分泌机制的研究相对较少。因此，了解EV分泌机制是一种很有前景的治疗策略。

研究者之前的研究表明，USP22在体内和体外均可促进LUAD转移。与相邻正常组织相比，LUAD肿瘤组织中USP22蛋白的表达水平显著升高，USP22表达水平较高的患者预后更差。此外，USP22定位于晚期内吞泡，即MVBs。因此，推测USP22在EV生物发生过程的后期发挥作用，可能在MVB运输或与细胞膜融合过程中发挥作用。在该研究中，USP22促进LUAD细胞分泌EVs。根据质谱结果发现，USP22与MYO1B存在相互作用。肌球蛋白在癌症发生和发展中起着关键作用。作为囊泡运输的调节因子，肌球蛋白可以控制细胞内或细胞间以及细胞与环境之间的相互作用。MYO1B参与早期分选型MVB的形态组织，并参与将货物蛋白转移到内吞体的内部囊泡中。此外，肌球蛋白作为一种分子马达，肌球蛋白运动与肌动蛋白轨道组装之间的耦合对于囊泡的长距离运输至关重要。MYO1B通过与USP22的相互作用，从而防止通过泛素-蛋白酶体途径发生泛素化和降解。研究者证明USP22通过抑制MYO1B的蛋白酶体降解来控制MVB运输，从而促进EV的释放。

USP22是一种去泛素化酶，据报道它与许多肿瘤的侵袭性表型有关。USP22可以影响许多致癌信号通路，例如肿瘤转移、免疫逃避和细胞生长。尽管许多研究已经研究了USP22作为细胞内蛋白质的功能，但研究者首次证明USP22可以通过调节EVs运输并通过促进EVs分泌促进肿瘤进展。接下来，研究者通过对肿瘤细胞来源的EVs进行蛋白质组测序，发现肿瘤细胞来源的EVs介导的USP22主要参与细胞运动和迁移，促进了肿瘤转移和侵袭性伪足的形成。

为了进一步探究USP22介导的肿瘤细胞来源的EVs促进肺腺癌肿瘤转移的分子机制，作者利用基因芯片和生物信息学分析确定KDELR1为USP22的下游效应基因。然而，KDELR1在肺腺癌中的作用尚不清楚。作者发现KDELR1促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，高表达KDELR1与不良预后相关。作者研究发现，USP22和KDELR1在LUAD细胞中存在共定位。高水平的USP22激活了SRC信号通路，但Dasatinib可以抑制这一反应。KDELR1敲除后，SRC信号通路的表达降低。KDELR1敲除逆转了USP22促进侵袭性伪足形成和肿瘤转移的作用。这些结果表明，USP22通过与KDELR1的相互作用激活了SRC信号通路，而SRC通路促进了侵袭性伪足的形成和转移。

小檗碱是一种从黄连中分离出来的生物碱，许多研究表明小檗碱及其衍生物具有很高的抗肿瘤活性。在这项研究中，作者评估了13种小檗碱类似物对LUAD细胞的影响。结果发现甲基小檗碱可以显著抑制USP22的表达、细胞增殖和迁移，促进LUAD细胞凋亡，从而抑制肿瘤进展，支持其作为USP22小分子抑制剂的潜在应用。

这些发现证实了USP22调节MVB与质膜的运输和融合，从而参与EV的分泌。USP22介导的EV分泌有助于LUAD细胞侵袭性伪足的形成，进而促进肿瘤细胞转移。值得注意的是，侵袭性伪足是MVBs特异性和关键的对接和分泌位点，MVBs的分泌在侵袭性伪足形成中发挥作用，从而形成一个促进肿瘤转移的正反馈回路。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405731