突破性的基因精准治疗开启渐冻症新纪元——中国首例SOD1-ALS患者接受托夫生靶向疗法全记录

2025年6月10日清晨6点，北京大学第三医院神经内科迎来了一次意义非凡的治疗时刻——43岁的李女士在麻醉和监护团队的共同努力下，完成了国内首例针对SOD1基因突变的渐冻症（ALS）患者的托夫生（Tofersen）静脉靶向注射。这一首次临床应用的药物，标志着我国神经退行性疾病治疗迈入了基因精准干预的新时代，也为众多“渐冻症”患者带来了新的希望。

患者在北医三院接受注射治疗

一、渐冻症——难以抗拒的“死亡之碑”

渐冻症，又称肌萎缩侧索硬化症（ALS），是一种致命的神经退行性疾病，其主要特征为运动神经元的逐步丧失，最终导致肌肉无力、瘫痪甚至呼吸衰竭。全世界每年约有2—3人/10万新发病例，全球估计约有30万患者，中华区患者数量庞大，且呈逐年升高的趋势。

传统意义上的ALS治疗仍停留在“对症”层面，包括利鲁唑和依达拉奉等药物虽然能在一定程度上延缓疾病进展，却难以逆转或根源性干预疾病发展。遗憾的是，享有“渐冻症”之称的疾病，患者平均生存期仅为2-5年，严重影响生活质量，甚至威胁生命安全。

近年来，研究发现，少部分ALS病例（约2%左右的家族性病例）源于特定的基因突变，尤其是超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变，催生出一种毒性蛋白，错误折叠、聚集，过程导致神经元的毒性反应。针对这一发病机制，国际科学界逐渐探索“对因治疗”，即从源头抑制病理过程，为患者带来希望。

二、科技突破——从“对症”到“对因”的飞跃

2.1 反义RNA（ASO）：精准靶向毒性蛋白的“分子剪刀”

托夫生（Tofersen）作为一种化学修饰的反义寡核苷酸（ASO），创新性地通过碱基互补配对，精准识别并结合突变型SOD1 mRNA，从而调控毒性蛋白的生成。具体机制包括：

• 靶向识别： 托夫生能够特异性结合突变SOD1 mRNA，因其碱基互补性高，确保精准“锁定”致病基因表达

• 降解mRNA： 结合后，激活内源性酶RNaseH，将突变mRNA降解，降低突变蛋白的表达水平

• 阻断毒性链： 最终减少错误折叠蛋白的生成，抑制神经炎症、氧化应激、细胞凋亡等多种有害反应，从源头遏制疾病进展

此技术的核心优势在于，能够针对特定的突变点实施“定点清除”，非但免疫排斥反应低，更可实现“个体化”治疗，为复杂的基因突变性疾病提供“量身定制”的方案。

2.2 临床验证——科学与现实的交汇

托夫生的临床应用并非空穴来风，而是基于一系列科学验证：

• 早期试验（Phase I/II，NCT02623699）：显示剂量依赖性降低脑脊液中突变SOD1蛋白，最高降幅达80%，安全性良好。

• 中期试验（Phase II，IVALOR，NCT03300303）：多达137例患者中，托夫生显著减缓了ALSFRS-R（运动功能评估量表）下降速度，证实了其对“因”的干预作用。

• 权威认可（2023年FDA加速批准）：以血浆神经丝轻链（NfL）为替代终点，证明其在减少神经元损伤方面的潜在益处，为全球首个靶向特定基因突变的ALS药物。

这一系列科学验证，为“精准干预”提供了坚实基础，也使得代表未来神经退行性疾病治疗的“靶向药物”有望成为现实。

三、争议之声——科学与伦理的博弈

毫无疑问，托夫生的获批代表着极大突破，但其伴随的争议也引发广泛关注。FDA仅以“替代终点”NfL为依据，加速批准，虽能让患者早日受益，却引发了“疗效真实性”的质疑：

• 替代终点是否等同于“实质疗效”？ NfL是一项神经元损伤的生物标志物，降幅虽被视为潜在的正面信号，但是否意味着真正延长生命或改善生活质量，却尚存争议。

• 风险与利益的平衡：此类“速批”做法，虽然让患者“赢得宝贵时间”，但也可能存在“未经过充分验证”的潜在风险，亟待后续临床与观察数据的验证。

• 药物成本与公平性：托夫生在美国每剂售价高达14,230美元，考虑到国内引入的药物成本问题，如何实现“全民可及”成为另一个难题。

种种争议提醒我们，科学创新需要在技术进步与伦理规范之间找到平衡点，确保患者权益不受损害。

四、中国——创新路上的里程碑

李女士的治疗不仅标志着全球第一针国产靶向药物的成功注射，更意味着我国在神经退行性疾病领域的“自主创新”已迈出坚实步伐。

北京大学第三医院借助在渐冻症诊疗方面的深厚积累，通过多学科合作、绿色通道，为托夫生的快速引进和临床应用提供保障。

虽然目前国内尚未公布托夫生的售价，但预计成本仍较高，且药物在“临床实践”中还需持续监测疗效、优化个体化方案。

此次“全国首针”的成功不仅鼓舞了国内医疗科研机构，也为我国自主研发基因精准治疗药物提供了宝贵经验。

未来，随着技术的不断成熟和药物价格的逐步下降，期待中国能在更多神经退行性疾病的“源头干预”上取得突破，真正实现“未病先防、早诊早治”。

五、前景展望——未来的变与不变

基因靶向药物的逐步落地，预示着神经退行性疾病的治疗正迈入“个体化、精准化”的时代。

然而，政策法规、疗效监测、伦理审查以及费用保障，仍是未来需要突破的“硬骨头”。

同时，科研人员需要持续攻关、多学科协作，拓展不同基因突变的靶向药物，为更多患者提供生存希望。

在医疗技术持续革新的同时，不容忽视的是，优化全民健康认知、建立公平的医疗保障体系，才是实现“科技惠民”的根本路径。

梅斯编辑点评：
此次李女士的成功注射代表了中国神经科学和基因治疗领域的重要突破，充分体现了“科技引领、合作创新”的精神。然而，未来药物的推广和普及，还需面对成本、安全和长远效果的多重挑战。我们或许应反思：这样的“个性化治疗”是否能够未来普及到更多疾病和人群？在追求创新的快速推进时，如何确保科学严谨与伦理合规？这是值得每一位医疗及科研工作者深思的问题。