不用手术，近3年肿瘤未生长或转移！中肿徐瑞华：联合疗法为直肠癌患者带来新选择

目前局部进展期直肠癌（LARC）的标准治疗方式为新辅助放化疗（NACRT）+手术切除，这种模式能够最大限度地降低局部复发风险，但远期生存率获益较差，且手术可能造成输尿管、膀胱损伤等问题，影响患者的生活质量。因此，如何让局部进展期直肠癌（LARC）患者活得久（总生存期长），活得好（生活质量高），并还保留肛门-直肠反射弧是临床医生思考和探索的方向。

错配修复功能缺陷（dMMR）是目前公认的预测免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的生物标志物。既往研究发现，新辅助ICIs治疗dMMR或高度微卫星不稳定（MSI-H）直肠癌具有根治潜力，但在直肠癌中，仅有5%左右为dMMR/MSI-H，绝大多数为“免疫沙漠型”或错配修复功能完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS），即对ICIs治疗反应欠佳，可能无法从新辅助放化疗中完全获益。

近年来，探索免疫药物与新辅助放化疗的协同作用治疗局部进展期直肠癌，开始成为学术界的研究热点方向，若患者可达到完全临床缓解（CR），还有望在后续治疗中豁免手术和放化疗，选择观察和等待（W&W）策略（即新辅助治疗后达到cCR的患者，可选择暂不施行根治性手术，通过密切随访观察，以期得到持续的cCR，从而避免不必要的手术治疗策略）。

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在Cancer Cell发表重磅研究，表明新辅助放化疗联合PD-1抗体信迪利单抗（sintiliumab）可增加完全缓解率且安全可控，PD-L1联合阳性评分（CPS）可作为评估协同效应的生物标志物。

截图来源：Cancer Cell

这是一项单中心、开放标签、2期随机对照试验，纳入pMMR/MSS、临床分期T3~4或T+M0、年龄18~65岁、东部肿瘤协作体能评分0~1分的局部进展期直肠癌患者134例。研究人员随机将患者分配至实验组（67例）和对照组（67例），具体治疗方式如下：

• 对照组：采用新辅助放化疗方案，即放疗前，接受一个周期的Capeox方案（奥沙利铂+卡培他滨）；长程放疗同步联合两个周期的Capeox方案；放疗后，接受一个周期的Capeox方案。

• 实验组：采用相同的新辅助放化疗方案+信迪利单抗。

新辅助放化疗后，如达到cCR，则再进行4个周期Capeox方案化疗；否则按计划手术，术后3~4周开始接受Capeox方案辅助化疗。

▲试验流程图（图片来源：参考文献[1]）

实验组和对照组分别有11例和2例患者在新辅助治疗后实现完全临床缓解（cCR），其中分别有9例和2例患者选择观察和等待（W&W）策略，这11例患者随访至少13.77个月，部分患者随访时间近3年（40个月左右），均未出现肿瘤生长或转移。

▲11例W&W策略随访情况（图片来源：参考文献[1]）

实验组另外2例cCR患者和两组111例非cCR患者均接受了手术治疗，两组瘘管发生率相似（8.9% vs. 7.0%），无一例患者在术后90天内死亡。

在接受手术的113例患者中，实验组和对照组分别有21例和16例患者达到pCR，实验组完全缓解率（CR）显著高于对照组（44.8% vs. 26.9%，P=0.031）。

探索性分析发现，PD-L1联合阳性评分（CPS）＜2分的患者中，实验组和对照组CR率分别为40.0%和28.0%（P=0.663），而PD-L1 CPS≥2分的患者中，实验组和对照组CR率分别为53.8%和23.7%（P=0.007），这意味着PD-L1 CPS≥2分的患者生存获益更大（注：CPS指阳性活肿瘤细胞及阳性淋巴细胞、巨噬细胞占所有活肿瘤的百分比，再乘以100，结果用0~100的数值来表示）。

安全性方面，两组最常见的3~4级不良反应主要为骨髓抑制（25.4% vs. 32.8%）和腹泻（6.0% vs. 7.5%），实验组潜在3~4免疫相关不良事件为肝胆系统疾病（6.0%）、脂肪酶水平升高（3.0%）、斑丘疹（3.0%）和心肌炎（1.5%），整体安全性可控。

总之，本次研究证实了pMMR局部晚期直肠癌患者的新辅助放化疗中添加信迪利单抗的疗效和安全性，其可显著增加完全缓解率，且安全性可控。

参考资料

[1]Xiao WW, Chen G, Gao YH, et al. Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer: A randomized clinical trial. Cancer Cell. 2024 Jul 24:S1535-6108(24)00269-1. doi: 10.1016/j.ccell.2024.07.004. Epub ahead of print. PMID: 39094560.

[2]蒲文吉，苏晓晔，冯玲玲，等. 新辅助免疫治疗在局部晚期直肠癌中应用循证证据[J]. 中国肿瘤临床，2024，51（9）：472-479. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2024.20240443

[3]中国直肠癌新辅助治疗后等待观察数据库研究协作组，中国医师协会外科医师分会中国医师协会肛肠医师分会，中华医学会外科学分会结直肠外科学组，等. 直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识（2020版）[J]. 中华胃肠外科杂志，2020，23（1）：1-9. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2020.01.001