【综述】｜肿瘤嗜器官性转移的双向选择与共同适应机制

［摘要］ 肿瘤转移是恶性肿瘤进展过程中最为复杂且影响深远的环节，通常与患者的预后密切相关。约90%的肿瘤相关死亡均与转移有关，且合并转移的实体瘤患者的5年生存率仅为5%~30%。因此，深入理解肿瘤转移的生物学机制，对于揭示肿瘤转移现象的本质并确立新的治疗策略具有重要意义。肿瘤转移的发生需要肿瘤细胞跨越多个生物学屏障，包括脱离原发部位、侵入血管或淋巴管、在血液循环中存活、侵犯远处器官并适应局部环境等多个步骤。为了克服这些挑战，肿瘤细胞必须经历一系列表型转变、基因突变及细胞信号转导通路的异常激活。此外，微环境因素（如血管生成、基质重塑、免疫逃逸等）也在转移过程中发挥关键作用。这些因素相互促进、共同推动了转移灶的形成和生长。嗜器官性转移是肿瘤转移的一种特殊形式。肿瘤细胞与靶器官微环境之间的双向选择与适应性演变，构成了嗜器官性转移的核心驱动因素，涉及细胞-细胞、细胞-基质等多层次的相互作用。具体而言，原位肿瘤的突变位点、信号分子的释放、克服循环压力的能力及与靶器官的信号交流等因素共同调控了嗜器官性转移的选择性。与此同时，靶器官的再生能力、代谢特征、免疫监视机制及基质硬度等因素又进一步促进了转移瘤到达靶器官后的适应性重塑。因此，肿瘤细胞与靶器官之间的双向选择、适应过程构成了一个复杂的动态系统，这为我们理解转移性肿瘤的形成和发展提供了新的视角。目前的研究大多集中在肿瘤转移过程中一些共性生物学特征上。然而，转移性肿瘤的形成不仅依赖于这些共性机制，还与嗜器官性转移的特性密切相关。共性与特性之间的对立统一关系深刻影响着肿瘤转移的最终结果。为此，本文将概述肿瘤转移进程中共性的生物学特征，重点介绍当前对转移瘤和靶器官的双向选择、适应演变机制的认识，最后总结未发生转移的患者转移风险预测模型的构建现状及在合并转移的晚期肿瘤患者综合管理中面临的挑战和机遇，旨在为揭示肿瘤转移的本质、优化临床治疗策略及改善患者预后提供新的理论支持和实践指导。

［关键词］ 恶性肿瘤；嗜器官性转移；双向选择；共同适应；精准治疗

［Abstract］ Metastasis is a pivotal and intricate process in the progression of malignant tumors, strongly correlating with poor prognosis. Approximately 90% of cancer-related mortality is attributed to metastasis, with the five-year survival rate for patients with metastatic solid tumors ranging from 5% to 30%. Consequently, a comprehensive understanding of the underlying biological mechanisms driving metastasis is essential for unraveling its core processes and developing novel therapeutic strategies. The metastatic cascade involves tumor cells navigating numerous biological barriers, including detachment from the primary tumor, invasion of blood vessels or lymphatics, survival in circulation, extravasation into distant organs and subsequent adaptation to the microenvironment. To surmount these challenges, tumor cells undergo phenotypic changes, genetic mutations and dysregulating signaling pathways. Additionally, microenvironmental factors (such as angiogenesis, matrix remodeling and immune evasion) play a critical role, orchestrating the initiation and growth of metastatic lesions in an interdependent manner. Organ-specific metastasis, a distinct subset of metastasis, involves dynamic bidirectional interactions between tumor cells and the microenvironment of target organs. These interactions determine the selectivity of metastatic spread and drive the adaptive evolution of both the tumor and the organ, which encompasses multiple layers of cellular interactions, including cell-cell and cell-matrix signaling. Tumor cell mutations, the release of specific signaling molecules, the capacity to withstand circulatory pressures, and signaling exchanges with target organs collectively govern the selective nature of organ-specific metastasis. Furthermore, factors intrinsic to the target organ-such as its regenerative potential, metabolic profile, immune surveillance mechanisms and matrix stiffness-further facilitate the adaptive remodeling of metastatic cells within these environments. Thus, the bidirectional selection and adaptation between tumor cells and target organs form a dynamic, complex system that reshapes our understanding of metastatic tumor development. While current research emphasizes shared biological features in metastasis, the successful formation of metastatic tumors depends not only on these common mechanisms but also on the unique characteristics governing organ-specific metastasis. The interplay between generalizable and organ-specific mechanisms profoundly influences the metastatic outcome. This review aimed to consolidate our current knowledge of these shared and distinct processes, analyze the evolving understanding of the bidirectional selection between tumor cells and target organs, and assess the current status of metastatic risk prediction models for patients without metastasis. Furthermore, the paper discussed the challenges and opportunities in managing advanced-stage metastatic tumors, offering new insights and potential clinical strategies to improve prognosis and treatment outcomes.

［Key words］ Malignant neoplasms; Organotropic metastasis; Bidirectional selection; Mutual adaptation; Precise treatment

嗜器官性转移是指肿瘤细胞在转移过程中表现出的对特定器官或组织的选择性迁移和生长倾向，是肿瘤转移复杂性的核心之一。Paget^［1］在1889年提出的“种子-土壤”学说指出，肿瘤细胞（“种子”）的恶性特征和转移过程中的器官微环境（“土壤”）之间的相互作用共同决定了转移的发生，揭示了肿瘤细胞与靶器官的双向选择过程。在定植过程中，转移瘤细胞还会经历克隆进化，选择出能够适应新环境的亚群。本文将对肿瘤嗜器官性转移的双向选择与共同适应机制的研究进展进行综述。

1 肿瘤转移的共性生物学特征

在肿瘤的迁移和浸润过程中，无论转移的最终部位如何，肿瘤细胞必须经历一系列共同的生物学事件，包括遗传变异、表观遗传重编程、代谢重塑及免疫逃逸等。每个转移瘤细胞可以看作是原发肿瘤的一个独立进化分支，它们共享相同的基因组重排和关键驱动突变。在肿瘤进展过程中，这些变异会逐步积累，导致转移瘤在基因拷贝数和染色体变异方面表现出显著差异：转移性前列腺癌、肺癌、乳腺癌通常伴有染色体不稳定性^［2］；某些肿瘤如结直肠癌（colorectal cancer，CRC）转移过程中可以观察到特定的基因拷贝数变异，如抑癌基因PTEN的丧失和原癌基因MYC的扩增^［3］。然而，转移瘤相对原发瘤具有较低的突变异质性^［4］，目前已识别的驱动突变大多发生在转移扩散之前^［5］，在转移瘤中普遍存在的特异性驱动突变较为稀缺^［6］。此外，有研究^［7］表明，表观遗传重编程相较于癌基因突变在肿瘤的发生、发展中发挥着更为关键的作用。Terekhanova等^［8］通过对比转移瘤与原发瘤的样本数据，发现转移性CRC中LAMA5调节区域显著增加、转移性子宫内膜癌中GNA13染色质可及性显著上调。

除基因组变异和表观遗传调控外，肿瘤细胞的代谢重编程也是促进转移的重要机制。肿瘤细胞可以不断调整代谢途径，并基于代谢产物重塑细胞骨架、促进血管生成、抵抗氧化应激、调节免疫微环境、激活致癌通路等。除经典的“瓦博格效应”外，有研究^［9］发现线粒体代谢—三羧酸循环和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）、磷酸戊糖途径、谷氨酰胺代谢、脂质代谢、氨基酸代谢、肌酸代谢、丙酮酸羧化酶介导的代谢过程等也是介导转移表型的重要贡献因素。肿瘤细胞的免疫逃逸机制同样是其成功转移的重要保障。肿瘤细胞可以通过抑制树突状细胞（dendritic cell，DC）成熟^［10］、CD8⁺ T细胞杀伤^［11］阻断适应性免疫的启动和效应阶段来实现免疫逃逸。在肿瘤微环境中，一些固有免疫细胞逐渐被证实在转移性肿瘤的免疫逃逸过程中发挥关键作用。例如，巨噬细胞被驯化为M2型，并通过产生补体C1q激活下游的补体凝血相关通路，从而促进癌细胞的转移定植^［12］，中性粒细胞通过介导中性粒细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）降解抗肿瘤因子TSP-1，也可促进癌细胞的转移^［13］。尽管这些共同的生物学特征为认识转移过程提供了重要线索，但转移的复杂性仍未完全揭示。肿瘤细胞在不同微环境中的特异性选择与适应，仍需进一步通过深入研究其生物学特征的异质性加以阐明。

2 肿瘤嗜器官性转移的选择性定植与适应性演化机制

肿瘤转移是一个复杂的多阶段过程，涉及肿瘤细胞的侵袭，通过不同途径（如血管、淋巴管、种植转移等）进入循环系统或局部组织，并在宿主器官内定植的过程。每个步骤都涉及原位癌和靶器官的双向选择，分阶段理解这种选择倾向性的机制将有助于我们采用合理、有效、安全的策略阻断嗜器官性转移的发生。转移瘤抵达靶器官后，便会面临在转移部位生存的挑战，与靶器官进行共同的适应和演化，直到建立有效的转移群体。在此基础上，还会进一步对全身的免疫系统进行调控以达到其不断侵袭转移的目的。对转移后肿瘤细胞特征的探索也有助于我们根据其生物学特征采取针对性的治疗措施。

2.1   选择倾向性的机制

2.1.1   遗传和表观遗传的参与

肿瘤异质性是介导嗜器官性转移的关键因素，可以分为肿瘤间、肿瘤内和细胞间3个层次。一项针对超过25 000例患者的前瞻性临床队列研究^［14］揭示了57种驱动基因突变和10种肿瘤嗜器官性转移之间的关系（表1），很好地反映了肿瘤间异质性在嗜器官性转移形成中的作用。某些驱动基因突变还与嗜器官性转移发生的时间相关，如CDKN2A改变与骨转移发生时间缩短相关，Hippo通路的改变与脑转移发生时间缩短相关^［15］。分子分型能够反映肿瘤间的异质性，不同分型具有截然不同的分子特征^［16］、转移倾向和临床预后^［17］。克隆进化树是研究肿瘤内异质性的重要手段，克隆起源和扩散路径的分析为嗜器官性转移的机制解析提供了新视角^［18］。分析多发转移患者的扩散路径发现转移灶细胞既可以来自原发灶，也可以来自其他转移灶^［19］。起源于进化树不同位置的基因变异也发挥不同的作用：“主干”突变主要用来驱动转移的快速发生，如肺腺癌中的MDM2扩增、TP53突变^［20］及CRC中的ZFP36L2突变^［18］；而处于 “树枝”的亚克隆突变如肺腺癌中的HIST1H3B扩增则主要赋予细胞在新的转移生态位中的选择性优势^［20］。进一步结合全外显子测序、单细胞转录组及空间转录组技术，有助于揭示肿瘤微环境与突变状态的关系，解析肿瘤细胞间异质性的时空演变：Wnt信号转导通路不发生突变的肿瘤细胞可以富集肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）从而更容易发生转移，富集缺氧通路的肿瘤细胞则倾向于介导多克隆转移^［19］。基因组数据很难全面解释嗜器官性转移的机制，虽然能够很好地预测乳腺癌和前列腺癌的转移倾向，但在肺癌和结肠癌中表现不佳^［21］。另外，靶向治疗往往对特定转移器官有效，但可能引起其他转移部位的不良反应。例如，双膦酸盐能有效地减少骨转移，但在某些情况下也可能会加重乳腺癌的肾上腺转移^［22］；DKK1分别基于经典和非经典的Wnt信号转导通路促进乳腺癌的骨转移和抑制乳腺癌的肺转移，突显了转移调控分子对靶器官微环境的依赖性^［23］。因此，将既往明确功能的促转移分子置于更大的背景下解析其复杂作用，具有重要意义。

在嗜器官性转移的上游启动机制中，表观遗传重编程扮演着重要角色。研究表明，启动子与增强子相互作用可以增强LIPC的表达促进胰腺癌的肝转移^［24］，组蛋白乳酸化修饰与胰腺癌肝转移密切相关^［25］，胍乙酸代谢介导的组蛋白甲基化重编程可以介导胰腺癌的肝转移^［26］。类器官、转基因小鼠模型^［27］等实验方法的快速发展有助于我们更全面地揭示嗜器官性转移过程中 “种子”的关键重塑事件。

2.1.2   器官特异性转移前微环境的形成

在肿瘤细胞正式到达靶器官之前，会先形成抑制性的肿瘤免疫生态位、便于扩展演进的松散组织结构、易于生长的代谢环境即转移前微环境^［28］。肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡、细胞因子、microRNA作为原位癌和靶器官常驻细胞信号交流的重要媒介，在转移前微环境的形成中发挥关键作用^［29］。

骨、肺、肝、脑为常见的转移器官。骨转移的启动和发展依赖于癌细胞与骨基质固有成分之间复杂的相互作用来打破由两种驻留细胞（破骨细胞和成骨细胞）共同维持的骨稳态。乳腺癌中骨溶解性病变主要与刺激破骨细胞的生长因子释放有关^［30］；肝癌的骨转移则主要依赖外泌体介导的破骨细胞重塑^［31］。而成骨细胞在早期骨转移微环境的形成中也发挥关键作用，分泌蛋白SCUBE2促进成骨细胞的富集和分化，通过沉积胶原蛋白抑制自然杀伤（natural killer，NK）细胞的活性来增强骨定植能力^［32］。肺、肝和脑定向的胰腺癌细胞分泌的外泌体也优先与靶器官常驻细胞融合，即肺成纤维细胞和上皮细胞、肝脏的Kupffer细胞以及脑内皮细胞，可显示出不同的整联蛋白结合模式^［33］。外泌体还可以增强乳腺癌转移前Ⅱ型肺泡上皮细胞释放的棕榈酸水平，创造有利于后续转移瘤生长所需的代谢环 境［34］。除器官固有实质细胞外，招募骨髓来源的髓系细胞、激活CAFs、重构微环境中基质蛋白形成纤维化的微环境等过程共同构成了利于肿瘤生长的抑制性转移前免疫微环境。

2.1.3   克服循环压力的潜能

循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）是从原发灶或转移灶脱落下来进入循环系统的肿瘤细胞，通常被认为是促转移的前体细胞^［35］，在嗜器官性转移中发挥关键作用^［36］。 CTC的基因表达和突变状态可以部分解释嗜器官性转移的发生，如KEAP1、KIT、MET突变的乳腺癌CTC利于形成骨转移，而APC、BCL2L11、ESRP1、FLT3则与肺转移相关^［37］。CTC的克隆状态在不同器官中也表现出高度异质性。CTC在转移过程中需要克服来自循环系统的各种压力。一般而言，肿瘤细胞簇往往比单个细胞能更有效地引发转移^［38］。这种聚集现象是肿瘤细胞的黏附脱落、集体迁移^［38］，或在循环过程中单个肿瘤细胞逐渐聚集形成^［39］，两种假说互相补充，共同完善肿瘤细胞多克隆迁移的理论。实际上，有证据表明肿瘤细胞的迁移形式（单克隆或多克隆）因转移侵袭部位的不同而异^［40］。在CRC、胃癌、食管癌等消化系统肿瘤中，肝、肺转移倾向于完全不同的转移路径，肺转移通过表达斑珠蛋白的肿瘤细胞簇介导的淋巴侵袭来启动，因此淋巴结转移和肺转移都倾向于表现为多克隆性特征^［41］，而肝转移则倾向于表现为单克隆性^［42］。这可能归因于肝转移基于其特有的门静脉循环，而肺转移需要更长更远的转移路径，伴随着更强的免疫杀伤及循环阻力，因此肺转移倾向于表现“搭便车”现象：无法转移的细胞被具有转移能力的细胞携带形成多克隆肿瘤细胞簇带到肺部^［41］。在乳腺癌的血行转移模型中也发现类似特点，乳腺癌肺转移细胞通过CD44-CD44同源相互作用介导多克隆转移，这一过程也涉及斑珠蛋白的参与^{［39，43］}。然而，在胰腺癌嗜器官性转移中，腹膜和膈肌转移保持多克隆性，而肺和肝脏病灶则趋向于单克隆，可能与早期和晚期扩散的病灶行为差异有关^［40］。因此，局部器官特异性转移途径和时间依赖性的过程共同影响嗜器官性转移中CTC的克隆状态。

2.1.4   与靶器官的信号交流

除了自身的转移启动特性外，CTC到达靶器官位置时，能否成功穿过血管/淋巴管内皮细胞的紧密连接并与器官内驻留细胞互相识别是转移瘤细胞锚定在特定器官的关键^［35］。为了在体外更好地模拟血管渗出这一过程，Kwak等^［44］重构了一个被特定实质器官细胞外基质包围的三维血管，用于探索骨向性或肺向性肿瘤细胞选择性血管外渗过程的内在机制。Zhou等^［45］的研究提示不同器官血管内皮细胞之间紧密连接分子的异质性形成了乳腺癌嗜器官性转移的不同倾向：肺血管内皮细胞之间的紧密连接主要由Cldn5分子介导，而肾脏则主要是Cldn2和Cldn10，不易被Ang2调控，使得乳腺癌更倾向于肺转移。相较于血行转移，CRC的细胞簇倾向于通过肠系膜淋巴管向胸导管移动，最终通过锁骨下静脉和肺动脉到达肺微血管即淋巴-肺转移途径，编码桥粒蛋白斑珠蛋白的基因JUP在淋巴-肺转移中发挥关键作用^［42］。腹膜转移过程同样涉及肿瘤细胞突破屏障的过程，仅是漂浮在腹膜腔内的肿瘤细胞并不一定会导致腹膜转移的发生，肿瘤细胞需要利用由自身或周围基质细胞分泌的基质金属蛋白酶^［46］破坏维系紧密连接的力量平衡并形成具有外向极性的肿瘤球体结构通过肌动蛋白-肌球蛋白收缩性^［47］侵入腹膜才能激发转移级联。

成功穿过血管的肿瘤细胞未必能立刻形成转移，渗透血管后与血管邻近的肿瘤细胞可能进入休眠状态。肿瘤休眠的发生与否与器官特异性的血管旁生态位密切相关，一般在肝、肺、骨等器官易发生。DNA甲基化较低的肺转移瘤细胞对Wnt因子反应敏感，易被诱导退出血管、进入潜伏期^［48］；NETs在打破肺转移瘤休眠过程中发挥关键作用^［49］；休眠骨转移瘤细胞主要位于富含E选择素和基质细胞来源因子1的血管旁区域^［50］；NK细胞与活化肝星状细胞之间的相互作用是乳腺癌肝转移瘤细胞休眠的关键调控因素^［51］。研究肿瘤休眠机制及其打破过程，揭示器官特异性血管旁生态位的作用，将为肿瘤嗜器官性转移提供新的解释。

靶器官实质细胞与肿瘤细胞之间的信号交流也会介导器官转移的倾向性。肝细胞来源的丛蛋白B2通过与肿瘤细胞上的Ⅳ类信号蛋白相互作用，促进肿瘤细胞上皮性状的获得，是CRC、胰腺癌和黑色素瘤肝脏定植的关键分子^［52］；肺中高表达的S100A8/A9可以介导黑色素瘤的肺转移，而脑中富含组氨酸的糖蛋白（histidine-rich glycoprotein，HRG）会拮抗其作用使得黑色素瘤不易发生脑转移^［53］；乳腺癌细胞表达趋化因子受体，如CXC族趋化因子受体4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）和CC族趋化因子受体7（CC chemokine receptor 7，CCR7），与淋巴结［CXC族趋化因子配体12（CXC chemokine ligand 12，CXCL12）］和肺［CC族趋化因子配体21（CC chemokine ligand 21，CCL21）］中表达的趋化因子配对，介导转移发生^［19］。而在胃癌和CRC中常见的腹膜扩散多表现为与血行转移不一致的黏附机制。在血行扩散中，CRC主要转移至肝脏，需要附着在肝窦状内皮上，这涉及CD44与透明质酸的结合、血型抗原sLea和sLex与选择素的结合，以及黏附蛋白与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分的结合；腹膜转移中重要的黏附分子包括整联蛋白（如α2β1）及其配体、蛋白聚糖（如CD44）、免疫球蛋白超家族成员（如ICAM1、VCAM1、L1CAM）、黏附蛋白（如MUC16）和上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EPCAM）^［54］。

2.2   与靶器官适应中压力的来源

据统计，只有0.02%的播散性肿瘤细胞可以形成明显的转移，提示各种环境压力参与了肿瘤转移的自然选择过程。入侵的肿瘤细胞接触内皮细胞和免疫细胞形成肿瘤转移微环境，如何通过基因组重排和表观遗传重编程适应新的微环境是每个肿瘤细胞完成转移定植过程所必须面临的挑战。转移至不同器官的肿瘤细胞适应微环境的策略具有高度的异质性，我们将从靶器官的代谢重塑特征、免疫监视机制、基质硬度几个方面出发，分别阐述转移瘤细胞和靶器官的适应过程。

2.2.1   代谢重塑特征

不同器官的转移灶倾向于使用不同的代谢底物去满足能量需要，即代谢灵活性。如肝转移瘤细胞表现为糖酵解关键酶HK2^［55］、脂质激酶Pip4k2c^［56］及胍乙酸代谢关键酶GATM的高表达^［26］；肺转移灶中则更多使用OXPHOS^［57］；脑转移灶中则高表达ACSS2将乙酸作为碳源^［58］；骨转移细胞倾向于适应骨微环境变化，表达RANKL、OPN（SPP1）等破骨细胞代谢相关的基因^［59］。这与靶器官的环境和代谢特点具有高度的统一性和相容性。在此背景下，一方面，转移灶倾向于表现与靶器官类似的基因表达模式，如正常肝细胞具有高水平的HK2和抑制状态的GCK^［60］，而胰腺癌肝转移细胞系也表现出增强的HK2和GCKR^［24］，以类似的表达模式调控糖酵解代谢过程。另一方面，转移灶和靶器官互相适应，肝脏作为一个糖异生器官，可以为主要依赖丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1）介导的糖酵解的转移性乳腺癌细胞提供一个有利的微环境^［61］。肝细胞也可摄取乳酸等肿瘤衍生的代谢产物，并将其转化为其他代谢产物，反馈给癌细胞，以促进其生长。除增强的糖酵解外，乳腺癌肝转移多伴有减弱的OXPHOS、较低的谷氨酰胺氧化水平，反而更多利用谷氨酰胺转变为柠檬酸进而促进脂质的还原性羧化过程^［61］。相比而言，在胰腺癌肝转移灶、肺转移灶^［12］、乳腺癌肺转移^［62］和骨转移灶^［61］中则更多地将丙酮酸导入三羧酸循环，以支持OXPHOS过程。除肿瘤细胞外，胰腺癌的癌症干细胞（cancer stem cell，CSC）也发生类似的适应性代谢重塑。Nimmakayala等^［63］观察到肝转移中的CSC显示出上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）样表型，以有氧糖酵解和脂肪酸β-氧化为特征，而肺转移中的CSC则表现出ALDH⁺/CD133⁺和间充质-上皮转化（mesenchymal-epithelial transition，MET）样表型，主要依赖于OXPHOS。

脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）过程是ATP、NADH、NADPH和FADH2的重要来源，为肿瘤细胞提供生存上的优势，特别是在缺氧、低糖、治疗反应等应激条件下更为重要。由于高氧浓度和接触有毒化合物，肺倾向于表现为高水平的氧化应激状态，而高浓度的活性氧（reactive oxygen species，ROS）会抑制FAO，形成恶性循环，因此如何应对高度氧化应激的环境进而维持FAO是肺转移瘤必须面对的挑战。增加的AKR1B10活性可以保护肿瘤细胞免受氧化应激损伤并允许维持FAO活性，在乳腺癌肺转移生存中发挥关键作用^［64］。进一步明确脂肪酸具体发挥作用的类型发现，肝和肺中棕榈酸的水平较高^［34］，乳腺癌中棕榈酸的促肝肺转移的作用，一方面通过H3K4me3影响施旺细胞和神经内化实现^［34］，一方面通过COT1A氧化产生乙酰辅酶A介导组蛋白乙酰化激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号转导通路实现^［65］。除了肝和肺外，腹膜含有丰富的脂肪细胞，腹膜转移灶中与脂肪代谢相关的胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）表达水平显著上调^［54］。除了脂质代谢，Rettig等^［56］研究发现Pip4kc是肝转移的驱动因素，参与膜磷脂代谢，通过使癌细胞对胰岛素依赖性磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B （protein kinase B，AKT）信号敏感来发挥作用。

氨基酸代谢过程也呈现明显的器官异质性。来源于乳腺癌的肺转移瘤倾向于利用丝氨酸生物合成酶PHGDH介导丝氨酸生物合成途径来支持mTORC1生长信号^［66］。具有高酪氨酸激酶活性和对酪氨酸利用敏感的黑色素瘤细胞容易在肺部定植，通过分泌CXCL1和CXCL2招募中性粒细胞和巨噬细胞以建立肺部转移生态位。而低酪氨酸激酶活性的黑色素瘤细胞在脑转移中表现出强大的增殖能力，通过增强肿瘤浸润巨噬细胞的程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表达实现免疫逃逸^［67］。

2.2.2   免疫逃逸及全身免疫耐受的形成

肿瘤细胞通常通过改变表面抗原、分泌免疫抑制因子等方式来逃避免疫监视，从而适应新的微环境^［68］。在不同的转移器官中，肿瘤细胞面对的免疫环境差异显著。肝脏具有特殊的免疫耐受机制以避免对自身肝细胞的攻击。而肺部的免疫环境相对活跃，能够快速响应外来病原体^［69］。脑组织作为一个免疫豁免的器官，由于血脑屏障限制了免疫细胞的进入，主要由小胶质细胞和少量T细胞组成^［70］。因此，肝转移瘤常利用这种免疫耐受环境来逃避免疫监视，肺转移瘤的免疫逃逸可能更具有挑战性，脑转移瘤的免疫逃逸机制通常与其他器官有较大差异。

肝脏中特有的细胞以肝巨噬细胞、星状细胞为主，这些细胞在抑制肿瘤免疫方面发挥重要作用。肝转移瘤可以改变肝巨噬细胞的功能，促进其血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等因子的释放，刺激血管生成，并引发肝星状细胞产生纤维连接蛋白促进髓系来源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）的招募，诱导肝转移^［71］。肺组织中有丰富的间质巨噬细胞和肺泡巨噬细胞，肺泡巨噬细胞能够抑制T细胞反应，并产生促炎介质-白三烯B4，以促进肺转移^［72］；间质巨噬细胞主要通过白细胞介素-9（interleukin-9，IL-9）发挥免疫抑制作用^［73］；肺中肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）还可增加环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）的表达和信号转导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化水平，进而诱导EMT促进骨肉瘤细胞侵袭、迁移^［74］。而脑组织中特有的巨噬细胞-小胶质细胞可以通过Wnt信号通路促进乳腺癌细胞的脑内定植^［75］，还可被脑转移瘤细胞诱导向M2亚型分化，促进免疫抑制微环境形成^［76］。总之，器官异质性的巨噬细胞在介导器官特异性的免疫监视中发挥关键作用，这种巨噬细胞表型的差异与其表观遗传重编程有关。此外，调节性T （regulatory T，Treg）细胞也被证实在不同转移灶中表现出相应的转录适应和表观重塑^［77］。

除了局部的免疫逃逸，不断演化的肿瘤细胞不会受限于特定组织器官，介导全身免疫耐受进而引发多器官继发转移只是时间问题。有研究^［78］显示，骨转移微环境可介导表观遗传重编程赋予乳腺癌和前列腺癌细胞干细胞特性，进而驱动全身多器官转移。肝脏是诱导免疫耐受的关键器官，肝转移瘤形成后可以通过增强巨噬细胞介导的T细胞清除效应^［79］、抑制CD8⁺ T细胞介导的杀伤效应、诱导Treg细胞和MDSC的生成增加^［80］等促进全身免疫耐受。除肝转移外，淋巴结也可以介导免疫耐受，肿瘤引流淋巴结的参与是远处转移的基础，其在抗肿瘤免疫监视中的原始哨兵功能会在高乳酸微环境的诱导下转入静默状态，进而通过Treg细胞促进肿瘤细胞逃避NK细胞的杀伤，阻碍抗肿瘤效应T细胞的产生及其介导的细胞毒性^［81］。这种全身免疫耐受状态的形成不仅促进远处肿瘤的定植，还会影响免疫治疗效果，严重影响患者预后。

2.2.3   基质硬度状态

血管周围基质的硬度在建立转移微环境中发挥关键作用，且呈现出明显的器官特异性。肿瘤周细胞作为癌组织的“守门员”，通过包裹内皮细胞调节血管的通透性与稳定性。在转录因子21（transcription factor 21，TCF21）高表达的周细胞亚群中，血管周围基质硬度增加，胶原纤维重排，可以促进CRC肝转移的形成^［82］。局部组织的基质硬度也将直接影响转移特性。由于骨致密的结构，转移瘤和骨微环境发生密切相互作用。成骨细胞可以通过黏附连接或缝隙连接与肿瘤细胞直接接触促进肿瘤定植^［83］，受肿瘤细胞影响的成骨细胞可以招募破骨细胞，从而形成破骨性微环境，有利于肿瘤进一步扩展^［84］。而肝脏的ECM较为丰富，形成脂肪肝及纤维化的环境对于构建肝转移微环境具有重要作用。如脂肪肝来源的细胞外囊泡中microRNA可以激活YAP信号通路介导免疫抑制微环境促进CRC肝转移的生长^［85］；Ⅳ型胶原蛋白可以调节CC族趋化因子CCL5和CCL7的产生并促进肝转移的发生^［86］。 CAFs的产生多与肿瘤的纤维化密切相关，不同器官来源的CAFs的表观和代谢状态存在显著差异。肝转移来源的CAFs的DNA甲基化下调，伴随代谢基因下调，趋向于均一的炎性CAFs特征，而来自肺转移的CAFs则保持了一定的异质性^［87］。因此，定量检测血管旁及组织基质硬度，并结合经典免疫和代谢特征，将有助于更精确地解析器官特异性的转移微环境。

3 转移性肿瘤的综合评估

转移性肿瘤与较差的患者预后相关，但其时空行为在早期阶段仍然难以预测。Jiang等^［21］开发了基于深度学习的MetaNet计算框架，整合了32 176例原发性和转移性肿瘤的临床信息和基因组学数据，以评估原发肿瘤的转移风险，在乳腺癌和前列腺癌中效能较好，能够识别与嗜器官性转移相关的基因，进一步将患者分层为不同转移器官倾向风险组，在治疗选择、耐药监测和远处转移预测方面具有很强的应用潜力。除了根据原发肿瘤的特点进行预测外，基于靶器官的特征同样可以有效地预测转移发生的风险，如胰腺癌在原位癌手术切除后，根据肝脏活检的多参数分析可以判断其肝转移的发生风险、发生时间、是否伴有肝外转移。NETs的富集、Ki-67增殖指数的上调和肝脏肌酸显著降低均与高转移风险密切相关。高水平的sortilin-1和明显的NETs，以及T细胞缺乏和CD11B⁺ NK细胞减少等特征可以有效地区分早发和晚发性肝转移患者^［28］。

对于已经发生转移的患者，不同器官的转移灶表现出截然不同的生存预后、治疗反应性^［88］，例如，胰腺癌肺转移相较于肝转移预后更好^［89］，并且对免疫治疗的反应性更好^［90］，这可能与肝脏免疫耐受的微环境、肺更为激活的免疫微环境关系密切。不同的乳腺癌亚型患者的总体生存率显著不同，且在转移至特定器官的倾向上也存在差异，合理整合转移信息和分子分型信息更有助于对乳腺癌进行亚分层^［17］。例如，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌通常倾向于转移至脑和肺，而三阴性乳腺癌则更容易转移至肝和骨。进一步探索不同转移倾向肿瘤的代谢重塑、表观重编程等分子特征，有助于为患者制定个体化治疗方案。然而，目前缺乏大规模的原发性和转移性样本的转录组和蛋白质组数据，无法识别从基因组到下游功能层的连接，也缺乏上游的表观遗传组学数据去解释功能层改变的根本原因，不同组学之间的整合瓶颈使得嗜器官性转移的深入机制探索和临床转化严重受限。未来，我们期望新兴的高通量数据分析技术，加上逐年积累不断扩大的数据集，可以缩小不同类型的分子数据之间的差距，并为全癌症范围内的转移生物学提供更为全面的视角。

4 总 结

综上所述，转移瘤不仅是原位癌的复制，更是肿瘤细胞在特定微环境中适应性生长的反映，是原位癌和靶器官特征的有机整合和集中体现。截至目前，大量研究探讨了肿瘤转移的分子机制及与微环境的相互作用以解析转移性肿瘤的生物学特性。二代测序技术与先进的人工智能算法相结合进行数据分析刷新了人们对癌症发生、发展遗传基础的认识，为人们深入了解肿瘤转移进程提供了许多有价值的信息。但是少有研究横向解析、比对特定肿瘤不同器官亲嗜性转移的内在规律及转移到特定靶器官不同肿瘤的共同适应特征。因此，我们仍需加强肿瘤细胞和靶器官双向选择、适应的机制探讨。一方面，这将有助于早期识别并阻断肿瘤转移进程；另一方面，对于合并转移的肿瘤患者，结合靶器官的组织特性、代谢特征等建立新的患者分层体系，制定个性化治疗方案，优化联合治疗策略，将有助于改善患者的远期预后。

第一作者：

　　王星，博士在读。

通信作者：

　　赵玉沛，博士，教授，中国医学科学院北京协和医院名誉院长。

作者贡献声明：

　　王星：负责文章构思、选题，文献和资料分析，文章撰写及修改；肖枘伶，白嘉璐，蒋德诚，周飞晗，罗稀元，唐玥萌：参与文章选题和修改；赵玉沛：参与文章选题和修改，文章监管和指导，审阅文章的知识性内容。

［参考文献］

［1］ PAGET S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast［J］. Lancet, 1889, 133(3421): 571-573.

［2］ BIERMANN J, MELMS J C, AMIN A D, et al. Dissecting the treatment-naive ecosystem of human melanoma brain metastasis［J］. Cell, 2022, 185(14): 2591-2608.e30.

［3］ MADDIPATI R, NORGARD R J, BASLAN T, et al. MYC levels regulate metastatic heterogeneity in pancreatic adenocarcinoma［J］. Cancer Discov, 2022, 12(2): 542-561.

［4］ VAN DE HAAR J, HOES L R, ROEPMAN P, et al. Limited evolution of the actionable metastatic cancer genome under therapeutic pressure［J］. Nat Med, 2021, 27(9): 1553-1563.

［5］ HU Z, LI Z, MA Z C, et al. Multi-cancer analysis of clonality and the timing of systemic spread in paired primary tumors and metastases［J］. Nat Genet, 2020, 52(7): 701-708.

［6］ BIRKBAK N J, MCGRANAHAN N. Cancer genome evolutionary trajectories in metastasis［J］. Cancer Cell, 2020, 37(1): 8-19.

［7］ KRAUß L, SCHNEIDER C, HESSMANN E, et al. Epigenetic control of pancreatic cancer metastasis［J］. Cancer Metastasis Rev, 2023, 42(4): 1113-1131.

［8］ TEREKHANOVA N V, KARPOVA A, LIANG W W, et al. Epigenetic regulation during cancer transitions across 11 tumour types［J］. Nature, 2023, 623(7986): 432-441.

［9］ FAUBERT B, SOLMONSON A, DEBERARDINIS R J. Metabolic reprogramming and cancer progression［J］. Science, 2020, 368(6487): eaaw5473.

［10］ KUDO Y, HAYMAKER C, ZHANG J, et al. Suppressed immune microenvironment and repertoire in brain metastases from patients with resected non-small-cell lung cancer［J］. Ann Oncol, 2019, 30(9): 1521-1530.

［11］ SUN L, KIENZLER J C, REYNOSO J G, et al. Immune checkpoint blockade induces distinct alterations in the microenvironments of primary and metastatic brain tumors［J］. J Clin Invest, 2023, 133(17): e169314.

［12］ YANG J Y, LIN P, YANG M W, et al. Integrated genomic and transcriptomic analysis reveals unique characteristics of hepatic metastases and pro-metastatic role of complement C1q in pancreatic ductal adenocarcinoma［J］. Genome Biol, 2021, 22(1): 4.

［13］ XIAO Y S, CONG M, LI J T, et al. Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation［J］. Cancer Cell, 2021, 39(3): 423-437.e7.

［14］ NGUYEN B , FONG C , LUTHRA A, e t a l . Genomic characterization of metastatic patterns from prospective clinical sequencing of 25, 000 patients［J］. Cell, 2022, 185(3): 563-575.e11.

［15］ LENGEL H B, MASTROGIACOMO B, CONNOLLY J G, et al. Genomic mapping of metastatic organotropism in lung adenocarcinoma［J］. Cancer Cell, 2023, 41(5): 970-985.e3.

［16］ LI C, SUN Y D, YU G Y, et al. Integrated omics of metastatic colorectal cancer［J］. Cancer Cell, 2020, 38(5): 734-747.e9.

［17］ CHEN W J, HOFFMANN A D, LIU H P, et al. Organotropism: new insights into molecular mechanisms of breast cancer metastasis［J］. NPJ Precis Oncol, 2018, 2(1): 4.

［18］ CHEN H N, SHU Y, LIAO F, et al. Genomic evolution and diverse models of systemic metastases in colorectal cancer［J］. Gut, 2022, 71(2): 322-332.

［19］ SUN Y F, WU P, ZHANG Z F, et al. Integrated multi-omics profiling to dissect the spatiotemporal evolution of metastatic hepatocellular carcinoma［J］. Cancer Cell, 2024, 42(1): 135-156.e17.

［20］ AL BAKIR M, HUEBNER A, MARTÍNEZ-RUIZ C, et al. The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx［J］. Nature, 2023, 616(7957): 534-542.

［21］ JIANG B B, MU Q H, QIU F F, et al. Machine learning of genomic features in organotropic metastases stratifies progression risk of primary tumors［J］. Nat Commun, 2021, 12(1): 6692.

［22］ MICHIGAMI T, HIRAGA T, WILLIAMS P J, et al. The effect of the bisphosphonate ibandronate on breast cancer metastasis to visceral organs［J］. Breast Cancer Res Treat, 2002, 75(3): 249-258.

［23］ ZHUANG X Q, ZHANG H, LI X Y, et al. Differential effects on lung and bone metastasis of breast cancer by Wnt signalling inhibitor DKK1［J］. Nat Cell Biol, 2017, 19(10): 1274-1285.

［24］ REN B, YANG J S, WANG C C, et al. High-resolution Hi-C maps highlight multiscale 3D epigenome reprogramming during pancreatic cancer metastasis［J］. J Hematol Oncol, 2021, 14(1): 120.

［25］ WANG X, LIU X H, XIAO R L, et al. Histone lactylation dynamics: unlocking the triad of metabolism, epigenetics, and immune regulation in metastatic cascade of pancreatic cancer［J］. Cancer Lett, 2024, 598: 217117.

［26］ YANG J S, REN B, REN J, et al. Epigenetic reprogramminginduced guanidinoacetic acid synthesis promotes pancreatic cancer metastasis and transcription-activating histone modifications［J］. J Exp Clin Cancer Res, 2023, 42(1): 155.

［27］ LEIBOLD J, TSANOV K M, AMOR C, et al. Somatic mouse models of gastric cancer reveal genotype-specific features of metastatic disease［J］. Nat Cancer, 2024, 5(2): 315-329.

［28］ BOJMAR L, ZAMBIRINIS C P, HERNANDEZ J M, et al. Multi-parametric atlas of the pre-metastatic liver for prediction of metastatic outcome in early-stage pancreatic cancer［J］. Nat Med, 2024, 30(8): 2170-2180.

［29］ ZHOU W Y, FONG M Y, MIN Y F, et al. Cancer-secreted miR-105 destroys vascular endothelial barriers to promote metastasis［J］. Cancer Cell, 2014, 25(4): 501-515.

［30］ COX T R, RUMNEY R M H, SCHOOF E M, et al. The hypoxic cancer secretome induces pre-metastatic bone lesions through lysyl oxidase［J］. Nature, 2015, 522(7554): 106-110.

［31］ ZHANG S X, LIAO X Y, CHEN S W, et al. Large oncosomeloaded VAPA promotes bone-tropic metastasis of hepatocellular carcinoma via formation of osteoclastic pre-metastatic niche［J］. Adv Sci (Weinh), 2022, 9(31): e2201974.

［32］ WU Q Y, TIAN P, HE D S, et al. SCUBE2 mediates bone metastasis of luminal breast cancer by modulating immunesuppressive osteoblastic niches［J］. Cell Res, 2023, 33(6): 464-478.

［33］ HOSHINO A, COSTA-SILVA B, SHEN T L, et al. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis［J］. Nature, 2015, 527(7578): 329-335.

［34］ ALTEA-MANZANO P, DOGLIONI G, LIU Y W, et al. A palmitate-rich metastatic niche enables metastasis growth via p65 acetylation resulting in pro-metastatic NF-κB signaling［J］. Nat Cancer, 2023, 4(3): 344-364.

［35］ KLOTZ R, THOMAS A, TENG T, et al. Circulating tumor cells exhibit metastatic tropism and reveal brain metastasis drivers［J］. Cancer Discov, 2020, 10(1): 86-103.

［36］ YU T, WANG C Z, XIE M Y, et al. Heterogeneity of CTC contributes to the organotropism of breast cancer［J］. Biomed Pharmacother, 2021, 137: 111314.

［37］ LI S N, YANG S, SHI J J, et al. Recognition of the organspecific mutations in metastatic breast cancer by circulating tumor cells isolated in vivo［J］. Neoplasma, 2021, 68(1): 31-39.

［38］ ALLEN T A, ASAD D, AMU E, et al. Circulating tumor cells exit circulation while maintaining multicellularity, augmenting metastatic potential［J］. J Cell Sci, 2019, 132(17): jcs231563.

［39］ LIU X, TAFTAF R, KAWAGUCHI M, et al. Homophilic CD44 interactions mediate tumor cell aggregation and polyclonal metastasis in patient-derived breast cancer models［J］. Cancer Discov, 2019, 9(1): 96-113.

［40］ MADDIPATI R, STANGER B Z. Pancreatic cancer metastases harbor evidence of polyclonality［J］. Cancer Discov, 2015, 5(10): 1086-1097.

［41］ ULINTZ P J, GREENSON J K, WU R, et al. Lymph node metastases in colon cancer are polyclonal［J］. Clin Cancer Res, 2018, 24(9): 2214-2224.

［42］ KÜÇÜKKÖSE E, LAOUKILI J, GORELICK A N, et al. Lymphatic invasion of plakoglobin-dependent tumor cell clusters drives formation of polyclonal lung metastases in colon cancer［J］. Gastroenterology, 2023, 165(2): 429-444.e15.

［43］ ACETO N, BARDIA A, MIYAMOTO D T, et al. Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis［J］. Cell, 2014, 158(5): 1110-1122.

［44］ KWAK T J, LEE E. Rapid multilayer microfabrication for modeling organotropic metastasis in breast cancer［J］. Biofabrication, 2020, 13(1).

［45］ ZHOU X N, LEBLEU V S, FLETCHER-SANANIKONE E, et al. Vascular heterogeneity of tight junction Claudins guides organotropic metastasis［J］. Nat Cancer, 2024, 5(9): 1371-1389.

［46］ DE CUBA E V, KWAKMAN R, VAN EGMOND M, et al. Understanding molecular mechanisms in peritoneal dissemination of colorectal cancer: future possibilities for personalised treatment by use of biomarkers［J］. Virchows Arch, 2012, 461(3): 231-243.

［47］ ZAJAC O, RAINGEAUD J, LIBANJE F, et al. Tumour spheres with inverted polarity drive the formation of peritoneal metastases in patients with hypermethylated colorectal carcinomas［J］. Nat Cell Biol, 2018, 20(3): 296-306.

［48］ JAKAB M, LEE K H, UVAROVSKII A, et al. Lung endothelium exploits susceptible tumor cell states to instruct metastatic latency［J］. Nat Cancer, 2024, 5(5): 716-730.

［49］ ALBRENGUES J, SHIELDS M A, NG D, et al. Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice［J］. Science, 2018, 361(6409): eaao4227.

［50］ PRICE T T, BURNESS M L, SIVAN A, et al. Dormant breast cancer micrometastases reside in specific bone marrow niches that regulate their transit to and from bone［J］. Sci Transl Med, 2016, 8(340): 340ra73.

［51］ CORREIA A L, GUIMARAES J C, AUF DER MAUR P, et al. Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy［J］. Nature, 2021, 594(7864): 566-571.

［52］ BORRELLI C, ROBERTS M, ELETTO D, et al. In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to

metastasis［J］. Nature, 2024, 632(8024): 411-418.

［53］ TOMONOBU N, KINOSHITA R, WAKE H, et al. Histidinerich glycoprotein suppresses the S100A8/A9-mediated organotropic metastasis of melanoma cells［J］. Int J Mol Sci, 2022, 23(18): 10300.

［54］ SLUITER N, DE CUBA E, KWAKMAN R, et al. Adhesion molecules in peritoneal dissemination: function, prognostic relevance and therapeutic options［J］. Clin Exp Metastasis, 2016, 33(5): 401-416.

［55］ LIN Y H, WU M H, HUANG Y H, et al. Taurine up-regulated gene 1 functions as a master regulator to coordinate glycolysis and metastasis in hepatocellular carcinoma［J］. Hepatology, 2018, 67(1): 188-203.

［56］ RETTIG A R, GANESH K. Cancer cells hijack physiologic metabolic signals to seed liver metastasis［J］. Cancer Res, 2024, 84(10): 1548-1549.

［57］ CHENG S J, WAN X Y, YANG L P, et al. RGCC-mediated PLK1 activity drives breast cancer lung metastasis by

phosphorylating AMPKα2 to activate oxidative phosphorylation and fatty acid oxidation［J］. J Exp Clin Cancer Res, 2023, 42(1): 342.

［58］ FECCI P E, CHAMPION C D, HOJ J, et al. The evolving modern management of brain metastasis［J］. Clin Cancer Res, 2019, 25(22): 6570-6580.

［59］ IONKINA A A, BALDERRAMA-GUTIERREZ G, IBANEZ K J, et al. Transcriptome analysis of heterogeneity in mouse model of metastatic breast cancer［J］. Breast Cancer Res, 2021, 23(1): 93.

［60］ PEDERSEN P L, MATHUPALA S, REMPEL A, et al. Mitochondrial bound type Ⅱ hexokinase: a key player in the growth and survival of many cancers and an ideal prospect for therapeutic intervention［J］. Biochim Biophys Acta, 2002, 1555(1/2/3): 14-20.

［61］ DUPUY F, TABARIÈS S, ANDRZEJEWSKI S, et al. PDK1- dependent metabolic reprogramming dictates metastatic potential in breast cancer［J］. Cell Metab, 2015, 22(4): 577-589.

［62］ DAVIS R T, BLAKE K, MA D, et al. Transcriptional diversity and bioenergetic shift in human breast cancer metastasis revealed by single-cell RNA sequencing［J］. Nat Cell Biol, 2020, 22(3): 310-320.

［63］ NIMMAKAYALA R K, LEON F, RACHAGANI S, et al. Metabolic programming of distinct cancer stem cells promotes metastasis of pancreatic ductal adenocarcinoma［J］. Oncogene, 2021, 40(1): 215-231.

［64］ VAN WEVERWIJK A, KOUNDOUROS N, IRAVANI M, et al. Metabolic adaptability in metastatic breast cancer by AKR1B10-dependent balancing of glycolysis and fatty acid oxidation［J］. Nat Commun, 2019, 10(1): 2698.

［65］ PINHEIRO L V, WELLEN K E. Fatty acids prime the lung as a site for tumour spread［J］. Nature, 2023, 615(7951): 224-225.

［66］ RINALDI G, PRANZINI E, VAN ELSEN J, et al. In vivo evidence for serine biosynthesis-defined sensitivity of lung metastasis, but not of primary breast tumors, to mTORC1 inhibition［J］. Mol Cell, 2021, 81(2): 386-397.e7.

［67］ WANG X F, CHEN Y, LAN B, et al. Heterogeneity of tyrosinebased melanin anabolism regulates pulmonary and cerebral organotropic colonization microenvironment of melanoma cells［J］. Theranostics, 2022, 12(5): 2063-2079.

［68］ GALASSI C, CHAN T A, VITALE I, et al. The hallmarks of cancer immune evasion［J］. Cancer Cell, 2024, 42(11): 1825-1863.

［69］ HO W J, ERBE R, DANILOVA L, et al. Multi-omic profiling of lung and liver tumor microenvironments of metastatic pancreatic cancer reveals site-specific immune regulatory pathways［J］. Genome Biol, 2021, 22(1): 154.

［70］ YOSHIDA T M, WANG A, HAFLER D A. Basic principles of neuroimmunology［J］. Semin Immunopathol, 2022, 44(5): 685-695.

［71］ VAN DEN EYNDEN G G, MAJEED A W, ILLEMANN M, et al. The multifaceted role of the microenvironment in liver metastasis: biology and clinical implications［J］. Cancer Res, 2013, 73(7): 2031-2043.

［72］ NOSAKA T, BABA T, TANABE Y, et al. Alveolar macrophages drive hepatocellular carcinoma lung metastasis by generating leukotriene B4［J］. J Immunol, 2018, 200(5): 1839-1852.

［73］ FU Y Y, PAJULAS A, WANG J, et al. Mouse pulmonary interstitial macrophages mediate the pro-tumorigenic effects of IL-9［J］. Nat Commun, 2022, 13(1): 3811.

［74］ HAN Y, GUO W, REN T T, et al. Tumor-associated macrophages promote lung metastasis and induce epithelialmesenchymal transition in osteosarcoma by activating the COX- 2/STAT3 axis［J］. Cancer Lett, 2019, 440-441: 116-125.

［75］ PUKROP T, DEHGHANI F, CHUANG H N, et al. Microglia promote colonization of brain tissue by breast cancer cells in a Wnt-dependent way［J］. Glia, 2010, 58(12): 1477-1489.

［76］ XING F, LIU Y, WU S Y, et al. Loss of XIST in breast cancer activates MSN-c-met and reprograms microglia via exosomal miRNA to promote brain metastasis［J］. Cancer Res, 2018, 78(15): 4316-4330.

［77］ KOS K, ASLAM M A, VAN DE VEN R, et al. Tumor-educated Tregs drive organ-specific metastasis in breast cancer by impairing NK cells in the lymph node niche［J］. Cell Rep, 2022, 38(9): 110447.

［78］ZHANG W J, BADO I L, HU J Y, e t a l . The bone microenvironment invigorates metastatic seeds for further dissemination［J］. Cell, 2021, 184(9): 2471-2486.e20.

［79］ YU J L, GREEN M D, LI S S, et al. Liver metastasis restrains immunotherapy efficacy via macrophage-mediated T cell elimination［J］. Nat Med, 2021, 27(1): 152-164.

［80］ LEE J C, MEHDIZADEH S, SMITH J, et al. Regulatory T cell control of systemic immunity and immunotherapy response in liver metastasis［J］. Sci Immunol, 2020, 5(52): eaba0759.

［81］ RETICKER-FLYNN N E, ZHANG W R, BELK J A, et al. Lymph node colonization induces tumor-immune tolerance to promote distant metastasis［J］. Cell, 2022, 185(11): 1924-1942.e23.

［82］ LI X B, PAN J H, LIU T Z, et al. Novel TCF21high pericyte subpopulation promotes colorectal cancer metastasis by remodelling perivascular matrix［J］. Gut, 2023, 72(4): 710-721.

［83］ WANG H, TIAN L, LIU J, et al. The osteogenic niche is a calcium reservoir of bone micrometastases and confers unexpected therapeutic vulnerability［J］. Cancer Cell, 2018, 34(5): 823-839.e7.

［84］ ZHENG H Q, BAE Y J, KASIMIR-BAUER S, et al. Therapeutic antibody targeting tumor- and osteoblastic nichederived Jagged1 sensitizes bone metastasis to chemotherapy［J］. Cancer Cell, 2017, 32(6): 731-747.e6.

［85］ WANG Z J, KIM S Y, TU W, et al. Extracellular vesicles in fatty liver promote a metastatic tumor microenvironment［J］. Cell Metab, 2023, 35(7): 1209-1226.e13.

［86］ VANIOTIS G, RAYES R F, QI S, et al. Collagen Ⅳ-conveyed signals can regulate chemokine production and promote liver metastasis［J］. Oncogene, 2018, 37(28): 3790-3805.

［87］ PAN X Y, ZHOU J J, XIAO Q, et al. Cancer-associated fibroblast heterogeneity is associated with organ-specific metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma［J］. J Hematol Oncol, 2021, 14(1): 184.

［88］ KURAHARA H, MAEMURA K, MATAKI Y, et al. Lung recurrence and its therapeutic strategy in patients with pancreatic cancer［J］. Pancreatology, 2020, 20(1): 89-94.

［89］ KOLBEINSSON H, HOPPE A, BAYAT A, et al. Recurrence patterns and postrecurrence survival after curative intent rep for pancreatic ductal adenocarcinoma［J］. Surgery, 2021, 169(3): 649-654.

［90］ SASAKI T, NISHIWADA S, NAKAGAWA K, et al. Integrative analysis identifies activated anti-tumor immune microenvironment in lung metastasis of pancreatic cancer［J］. Int J Clin Oncol, 2022, 27(5): 948-957.