羟氯喹在不同适应证中大显身手，探索更多可能

羟氯喹(HCQ)广泛用于治疗多种风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)，其疗效和安全性已被业界认可。随着研究的不断深入，HCQ展现出更丰富的临床获益，为药物的临床应用与疾病的治疗决策提供了更多的参考依据。

 HCQ在RA患者中的治疗获益

 减少心血管事件发生风险

心血管疾病(CVD)是RA患者死亡的主要原因，RA患者的CVD死亡率比一般人群高约50%¹。HCQ与减少RA患者的心血管死亡有关，可能通过几种机制降低RA患者动脉粥样硬化的风险，其主要作用可能是由于HCQ对脂质、凝血、炎症和内皮功能等具有积极作用。HCQ调节共济失调-毛细血管扩张突变(ATM)蛋白激酶通路，随后降低Jun-N-末端蛋白激酶(JNK)和巨噬细胞中的LPL活性，JNK降低脂联素，抑制其增加胰岛素敏感性，从而减少动脉粥样硬化¹。此外，HCQ通过抑制溶酶体磷脂酶A和C作用于花生四烯酸级联，从而抑制血小板聚集¹。在血管上，HCQ刺激内皮细胞释放一氧化氮，抑制内皮细胞增殖¹。HCQ还可能通过降低TNF-α的释放来减轻炎症，阻止其前体向成熟蛋白的转化，减少IL-1和IL-6的释放及其mRNA水平¹。一项研究纳入了2261643例RA患者进行分析。结果显示，HCQ与主要不良心血管事件(MACE)(HR 0.827, 95%CI 0.8,0.86)、脑梗死(HR 0.824, 95%CI 0.78,0.87)和急性心肌梗死(AMI)(HR 0.9, 95%CI 0.85,0.96)发生率较低相关（图1）¹。亚组分析结果相似，服用甲氨蝶呤组降低13% (HR 0.864, 95%CI 0.8, 0.95)，男性降低16% (HR 0.841, 95%CI 0.78, 0.9)，女性降低17% (HR 0.826, 95%CI 0.79, 0.86)。由此可见，HCQ对降低RA患者的MACE和脑梗死有一定作用。

图1 分析结果森林图(HR，95%CI)

 降低阿尔茨海默病和相关痴呆（ADRD）的风险

近期有研究显示，JAK/STAT通路的细胞因子信号传导可作为阿尔茨海默病（AD）的潜在药物靶点。而HCQ被证明可通过灭活STAT3来抑制JAK/STAT通路，故假设HCQ可能影响AD的发病机制和风险。一项大型、真实临床数据研究纳入109124例RA患者进行分析（使用HCQ与MTX的患者分配比为1:1）²。4个分析维度均显示，与MTX相比，HCQ与ADRD发生率较低相关（HR 0.92 [95% CI 0.83-1.00]、HR 0.87 [95% CI 0.81-0.93]、HR 0.84 [95% CI 0.76-0.93]、HR 0.87 [95% CI 0.75-1.01]）（图2）²。额外的探索性分析发现，HCQ影响与AD病理生理学相关的关键细胞功能，其中包括通过降低BV-2和5xFAD微胶质细胞中促炎细胞因子的释放来抑制神经炎症，在BV-2和iPSC衍生的AD微胶质细胞中，通过吞噬作用进入酸性细胞区室来增强细胞外Aβ1-42的微胶质清除，以及在过度表达突变tau的成神经细胞瘤细胞中减少tau磷酸化。研究还显示，HCQ可使小胶质细胞、神经元和星形胶质细胞中的STAT3失活，这表明HCQ可能与其在AD发病机制中观察到的影响有关。综上所述，常用的RA药物HCQ可降低老年人的AD风险，并具有抑制AD的多种致病机制包括神经炎症、Aβ清除和tau磷酸化等，提示HCQ可能是一种有前景的AD治疗方法²。但还需通过在疾病进展的临床前阶段对高危个体进行充分有力的临床试验来验证。

分析1:“治疗后”随访方法，即从进入研究队列日期的第二天开始，一直持续到治疗停止或转换、退出、死亡或行政终点；分析2:“初始”随访方法，即从进入研究队列日期后开始ADRD随访之前有6个月的诱导期，并随访患者最多3年；分析3：将6个月的“症状”纳入诊断“周期”，即在第一次记录ADRD日期之前6个月；分析4：替代结局

图2 HCQ与MTX组ADRD的粗略风险与倾向分数匹配比较风险

HCQ在SLE患者中的治疗获益

 减少动脉粥样硬化

HCQ对脂质的影响在SLE中得到了广泛证实。目前，已有研究显示，小鼠SLE模型表明HCQ可阻止动脉粥样硬化的进展³。一项证明抗疟药可促进非酯化胆固醇（UC）转运显著增加的研究选取了19例仅使用HCQ的SLE患者，19例未接受任何治疗的SLE患者以及19例健康对照组³。三组所有参与者均为年龄和性别匹配的绝经前妇女。测定血脂和载脂蛋白。在所有参与者中进行四种脂质（¹⁴C-磷脂，³H-胆固醇酯，³H-甘油三酯和¹⁴C-未酯化胆固醇）从放射性标记的纳米乳供体到高密度脂蛋白（HDL）的体外转运试验，旨在探讨HCQ对SLE患者HDL水平及脂质向HDL转运的影响。结果显示，使用HCQ治疗的SLE患者平均HDL水平高于未治疗的SLE患者（58.37 ± 14.04 vs 49.79 ± 8.0 mg/dL；p<0.05），但低于健康对照组（58.37 ± 14.04 vs 68.58 ± 9.99 mg/dL；p<0.05）。总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平显著低于未治疗的SLE患者（148.16 ± 16.43 vs 167.11 ± 30.18 mg/dL；p <0.05, 75.05 ± 22.52 vs 96.05 ± 25.63 mg/dL；p <0.05）和健康对照组（148.16 ± 16.43 vs 174.11 ± 23.70 mg/dL；p <0.05, 75.05 ± 22.52 vs 88.53 ± 20.24 mg/dL；p <0.05）。体外脂质向HDL转运的结果显示，HCQ治疗的SLE患者UC转运显著高于未治疗的SLE患者（5.40±1.05% vs. 4.44±1.05%；p＜0.05），但显著低于健康对照组（5.40 ± 1.05% vs. 5.99 ± 1.71%；p <0.05）（图3）³。研究首次证明HCQ促进了更高的UC转运，这可能是HCQ治疗的狼疮患者HDL水平增加的原因。HDL部分主要负责将UC从外周组织（包括巨噬细胞和内皮细胞）转运到肝脏。UC的转运对防止动脉粥样硬化中的巨噬细胞泡沫细胞通路极有生理意义。这一发现强化了HCQ在SLE患者中具有动脉粥样硬化保护功能的观点，HCQ治疗或可成为SLE患者动脉粥样硬化减少的基础³。

a：与健康对照组相比，p <0.05；b：与未治疗组相比，p <0.05

图3 三组脂蛋白和脂质向HDL的转运对比

 降低死亡风险

HCQ被广泛应用于SLE患者，但其对患者死亡率的影响尚未得出明确结论。一项Meta分析共纳入21项研究，26037例患者进行分析⁴。结果显示，HCQ显著降低SLE的总死亡风险（HR 0.46, 95% CI 0.38-0.57, p＜0.001）⁴。在SLE并发症的亚组分析中，HCQ降低了伴有肾脏（HR=0.43, 95% CI 0.26-0.70, p = 0.001）和心/肺部（HR=0.37, 95% CI= 0.25-0.54, p＜0.001）受累的SLE患者的死亡风险⁴。此外，在不同地区，HCQ对SLE患者的死亡风险也有保护作用，如亚洲（HR=0.46, 95% CI= 0.33-0.64, p＜0.001），欧洲（HR= 0.40, 95% CI= 0.22-0.71, p = 0.002），美国（HR=0.52, 95% CI= 0.42-0.64, p＜0.001）⁴。

图4 SLE患者HCQ使用与总死亡率之间的森林图

羟氯喹在皮肤疾病护理中的潜在价值

尽管HCQ在临床皮肤病学领域的应用越来越广泛，但其在治疗红斑狼疮或其他单一疾病以外的皮肤应用研究却很少。韩国一项多中心回顾性研究纳入了790例使用HCQ患者的医疗记录进行分析。结果显示，红斑狼疮组处方持续时间最长（中位数为6.2个月），而日光皮炎组处方持续时间明显较短（中位数为0.5个月）⁵。总体应答率良好（77.1%）。日光皮炎患者的应答最好（196/221，88.7%），其次是狼疮性脂膜炎患者（40/47，85.1%）和扁平苔藓患者（65/77，84.4%）⁵。研究结果为HCQ在改善皮肤病护理方面的潜在价值提供了参考依据。

总结

HCQ临床应用的历史悠久，在多种风湿疾病领域扮演着一线基础治疗的角色。随着临床研究的深入，HCQ展现出了更广阔的应用前景，丰富的研究证据将为药物的临床应用与疾病的治疗决策提供更多的参考依据。

参考文献：

1. Cordova Sanchez A, Khokhar F, Olonoff DA, et al. Hydroxychloroquine and Cardiovascular Events in Patients with Rheumatoid Arthritis[J]. Cardiovasc Drugs Ther. 2022:1-8.

2. Varma VR, Desai RJ, Navakkode S, et al. Hydroxychloroquine lowers Alzheimer's disease and related dementias risk and rescues molecular phenotypes related to Alzheimer's disease[J]. Mol Psychiatry. 2022 Dec 28.

3. Lang MG, Vinagre CG, Bonfa E, et al. Hydroxychloroquine increased cholesterol transfer to high-density lipoprotein in systemic lupus erythematosus: A possible mechanism for the reversal of atherosclerosis in the disease[J]. Lupus. 2022;31(6):659-665.

4. Cai T, Zhao J, Yang Y, et al. Hydroxychloroquine use reduces mortality risk in systemic lupus erythematosus: A systematic review and meta-analysis of cohort studies[J]. Lupus. 2022;31(14):1714-1725.

5. Lim JW, Lee JH, Kim HJ. Use of hydroxychloroquine in dermatology: A multicenter retrospective study in Korea[J]. J Dermatol. 2022;49(1):173-178.