Ann Rheum Dis：系统性红斑狼疮女性患者中是否存在XCI异常，这种异常是否与疾病状态有关？

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统的自身免疫疾病，女性发病率显著高于男性。X染色体失活（XCI）是调节X染色体基因表达的关键机制，旨在平衡46, XX女性与46, XY男性的基因表达。然而，有些女性显示出显著的XCI偏斜（XCI-skew），即X染色体的失活比例显著偏离随机模式。先前的研究推测XCI偏斜可能与自身免疫性疾病的性别差异有关。本研究的目的在于探讨SLE女性患者中是否存在XCI异常，并分析这种异常是否与疾病状态有关。

本研究为回顾性队列研究，纳入181例SLE女性患者和796例健康对照女性。研究采用HUMARA方法检测全血DNA中的XCI比例。XCI值范围在50%至100%之间，超过80%即视为XCI偏斜。通过回归模型评估XCI与SLE的关联，并结合双生子不一致模型，进一步探索XCI偏斜与疾病进展的关系。此外，还结合全血细胞计数、药物使用、遗传易感性评分及I型干扰素标志物SIGLEC-1来分析可能的潜在机制。

研究显示，SLE患者的XCI偏斜显著低于健康对照组（p=1.3×10−5），尤其在严重疾病患者中更加显著。6.6%的SLE患者表现出XCI偏斜（>80%），而健康对照组为22%。双生子分析显示，不一致的异卵双胞胎中，患病个体的XCI偏斜显著低于其健康兄弟姐妹（p=0.016）。此外，SLE患者的XCI偏斜与I型干扰素信号相关标志物sSIGLEC-1显著相关，表明慢性干扰素信号可能通过影响造血干细胞导致XCI变化。此外，全血细胞计数、药物使用及遗传易感性均未能解释XCI偏斜与SLE的关联。

系统性红斑狼疮（SLE）患者与健康对照组的X染色体失活偏斜情况。左侧面板展示了XCI偏斜程度（Y轴）与年龄（X轴）之间的相关性，右侧面板显示了在不同年龄组（X轴）中，随机XCI（50%–79%）、偏斜XCI（80%–89%）和极度偏斜XCI（>90%）个体的比例（Y轴）

本研究发现，系统性红斑狼疮（SLE）患者的X染色体失活（XCI）模式与健康对照相比存在显著差异，SLE患者的XCI偏斜程度更低。也就是说，SLE患者的X染色体失活更加均衡，尤其是在疾病较为严重的患者中，偏斜减少更为明显。此外，我们还发现这种XCI变化与I型干扰素（IFN）的信号有关，提示慢性炎症可能通过影响造血干细胞，导致XCI的改变。我们的结果表明，XCI偏斜不是导致SLE发病的原因，而是疾病状态对血细胞的一种反映。这一发现有助于理解SLE如何随着时间对免疫系统产生影响，并为研究其他自身免疫疾病提供了新的思路。

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