Science子刊：填补重要空白！错误蛋白质合成是加速衰老、缩短寿命的重要原因！
2022-03-07 四五七 MedSci原创
我们从何处来？我们是谁？我们向何处去？我们向衰老、向死亡而去。
我们从何处来？我们是谁？我们向何处去？
我们向衰老、向死亡而去。
衰老，是大多数生物不可避免走向的结局。对衰老的研究，“为什么会衰老”、“可不可以不变老”是科学史上最深奥、也最吸引人心的研究之一。
在衰老的研究中，先后提出的学说不下数十种，有些已经成为历史，有些仍然熠熠生辉，遗传学说、端粒学说、自由基学说、营养学说等，你方唱罢我方登场，九大衰老标志物就像衰老领域的“九大护法”，彼此牵连，难分胜负，谁也不能证明自己就是导致衰老的真正元凶。
而近期的一项研究，让这一领域再掀波澜，沉寂许久的“差错灾难学说”再次吸引了人们的目光。
“差错灾难学说”是在1963年由化学家Leslie Orgel提出，他认为衰老的原因在于RNA翻译失误，导致有缺陷的蛋白质被合成，错误的蛋白质越来越多，破坏了正常的生理功能，最终引发衰老。
在当时并没有充分的研究证据去支持这一理论，近年来也有一些证据提示错误蛋白的累积会加速衰老，包括：
啮齿类中的长寿明星、寿命长达30年的非洲裸鼹鼠和只能活2-3年的实验室小鼠四五七相比，体内错误合成的蛋白质更少；
对酵母、果蝇和线虫进行基因改造，提高蛋白质合成的准确性后，它们的寿命延长了23%。
近期，来自瑞士苏黎世大学Erik Böttger及其同事的研究，首次证明了错误蛋白质的合成会导致哺乳动物寿命缩短，衰老加速。该研究于3月2日发表于Science Advances。
“这项研究填补了一个关键的空白，我们终于可以肯定：错误合成的蛋白质是衰老的加速剂。”美国西北大学分子生物学家Richard Morimoto 评论道。
为了验证“蛋白质合成过程中的失误”是否会导致哺乳动物衰老，研究人员对小鼠进行了基因改造，得到Rps9 D95N 杂合敲入小鼠，这种小鼠具有容易出错的核糖体，在翻译过程中产生更多的错误蛋白质，一个例证就是：翻译错误导致产生的蛋白质长度过长的情况，在Rps9 D95N小鼠的发生率是普通小鼠的两倍。
这些Rps9 D95N小鼠在年轻时与普通小鼠在外形上几乎没有区别，看起来非常健康。但是到了9个月时（相当于30多岁的人类），Rps9 D95N小鼠开始出现明显的早衰表现，包括脱发、毛色变灰、驼背、胸部变形。而普通小鼠到16个月时才会有其中一种表现。
在身体构成方面，Rps9 D95N小鼠在9个月时就开始体重减少、皮下和内脏脂肪含量下降，而在普通小鼠要在18个月、人类要在65岁之后才会出现消瘦的现象。
在运动功能方面，和普通小鼠相比，Rps9 D95N小鼠步速更慢、游泳能力也更差，经常久坐不动。
不仅如此，Rps9 D95N小鼠还表现出了过早的贫血，血液中淋巴细胞减少、单核细胞增生，脾脏髓外造血，而这些都是走到鼠生最后阶段的小鼠才有的特征。病因不明的贫血也是老年人类容易出现的症状。
Rps9 D95N小鼠还表现出了早衰的分子迹象，和同龄的普通小鼠相比，它们体内产生的自由基更多、氧化损伤更严重、端粒长度缩短更快、表观遗传更趋向于衰老时甲基化状态。
更重要的是，Rps9 D95N小鼠早亡的风险和普通小鼠相比，提高了7倍，它们在6.5个月（30岁左右）就开始出现死亡，在16个月时，死亡速度加剧，由此可见，降低蛋白质还会缩短寿命。
图注：普通小鼠（灰色）和Rps9 D95N小鼠（粉色）生存期曲线
总而言之，这项研究证明了蛋白质的错误合成将导致衰老加速和寿命缩短，而下一个亟待解决的问题是——它是如何导致衰老的？蛋白质的错误合成与人类老年疾病是否相关？
随着蛋白质稳态在衰老过程中的作用被逐渐证明，研究者Erik Böttger提出，“开发提高蛋白质合成准确性的药物，或许可以成为预防衰老的新策略”。
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