国内EGFR-TKI革新：一览国内三代EGFR抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的风云内卷！

1. 奥希替尼

奥希替尼是第三代 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，可有效且选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏和EGFR T790M 耐药突变。2019年8月，基于FLAURA研究数据，中国NMPA正式批准奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变(19号外显子缺失或L858R突变)的NSCLC。 

FLAURA研究是一项国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼 250mg PO QD或厄洛替尼 150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险！

关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代/二代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54% vs 44%。

这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也表明1/2代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。

2.阿美替尼

阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

AENEAS研究是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。

研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS），客观缓解率（ORR），反应持续时间（DoR）和安全性。

研究结果显示，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR 0.46 , P<0.0001），mDoR 18.1个月 vs 8.3个月（HR 0.38 , P<0.0001）。

安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位463天vs 254天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2% vs 11.2%）发生率更低。

3.伏美替尼

2022年6月，伏美替尼已在国内获批单药一线治疗EGFR ex19 DEL或ex21 L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

伏美替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的适应症上市申请基于 III 期注册临床 FURLONG 研究，旨在对比伏美替尼和一代 EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性，研究共纳入 358 名患者。

研究结果显示，伏美替尼一线治疗中国晚期 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌患者可带来 20.8 个月的中位无进展生存期（PFS），相比吉非替尼治疗组的 11.1 个月 PFS，延长了 9.7 个月，相较于当前三代 EGFR-TKI 类药物单药一线治疗的最长 PFS 数据也有 1.5 个月的提升；患者疾病进展或死亡风险降低 56%。

同时其入组人群中还有近一半（49%）为 EGFR L858R 突变人群，三分之一伴有脑部转移的人群，这两组人群当前仍属于难治型肺癌，FURLONG 研究结果显示前者的疾病进展或死亡风险降低 46%，后者也有 50% 的降幅，疗效亮眼。

2021年12月28日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）甲磺酸奥瑞替尼片（代号：SH-1028）上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理。

甲磺酸奥瑞替尼片（SH-1028片）为国产第三代EGFR-TKI，不可逆地结合于突变形式的EGFR（T790M、L858R和19外显子缺失），主要作用在EGFR的激酶结构域，竞争性结合于激酶上的ATP位点，抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号通路的激活。临床前的体内外研究均表明奥瑞替尼对野生型EGFR激酶具有较高的选择性。

1.临床数据

此前，在2021年9月召开的2021年世界肺癌大会（WCLC）上以壁报形式公布了一项开放性、多中心Ib期研究，旨在评估奥瑞替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。

在该研究中，共有59例患者接受了奥瑞替尼治疗并纳入全分析集，所有受试者均为肺腺癌，并且经中心实验室检测为EGFR T790M阳性。所有入组患者每天口服给药一次，21天为一个治疗周期，连续给药直至疾病进展或者出现不能耐受的不良反应。

入组患者的人群特征包括：中位年龄为62.0岁；64.4%为女性患者；76.3%患者无吸烟史；ECOG评分为0（15.3%）、1（83.1%）、2（1.7%）；35.6%的患者基线时存在脑转移；既往中位治疗线数为1（范围0~3），其中47.5%的患者既往接受过化疗。

试验结果显示，在59例EGFR T790M突变阳性的受试者中，由独立中心审查委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为57.6%，部分缓解（PR）为57.6%；疾病控制率（DCR）为98.3%；中位无进展生存期（PFS）为12.4个月；中位持续缓解时间（DOR）为15.2个月；中位总生存期（OS）尚未达到。

由研究者评估的ORR为54.2%，完全缓解（CR）为1.7%，PR为52.5%；DCR为96.6%；中位PFS为11.7个月；中位DOR为11.1个月；中位OS尚未达到。

此外，研究结果表明200mg剂量水平的奥瑞替尼对EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者有良好的治疗效果，并可显著延长NSCLC患者的疾病进展时间。

此外，研究结果表明200mg剂量水平的奥瑞替尼对EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者有良好的治疗效果，并可显著延长NSCLC患者的疾病进展时间。

安全性

在安全性方面，在所有与奥瑞替尼相关的不良反应（TRAE）中，大多数为轻度或中度，仅有10例（16.9%）患者发生≥3级的TRAE，2例（3.4%）患者发生严重的TRAE。

奥瑞替尼常见的不良反应（≥10%）包括：腹泻（52.5%）、血肌酸磷酸激酶升高（37.3%）、血小板计数降低（13.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.6%）、白细胞计数降低（13.6%）、α-羟丁酸脱氢酶升高（13.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.2%）、血肌酐升高（10.2%）、血乳酸脱氢酶升高（10.2%）等。

结论

奥瑞替尼的Ib期临床研究数据为其用于EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者的治疗提供了有力支持，也为NSCLC患者提供了更优的治疗选择。期待能早日上市，造福患者！

截止目前，国内已有3款第3代EGFR-TKI上市，此前，阿斯利康的奥希替尼于2017年3月22日获NMPA批准上市。目前已获批用于NSCLC一线、二线以及术后辅助治疗。

豪森阿美替尼是在国内获批上市的首款国产3代EGFR-TKI，目前已获NMPA批准用于NSCLC一线、二线治疗。

艾力斯医药的伏美替尼是国内第3款获批上市的EGFR-TKI，于今年3月获批上市，用于NSCLC二线治疗，其一线适应症也已于近日递交了上市申请并被纳入了优先审评。

此外，国内还有贝达药业（贝福替尼）、合全医药（瑞泽替尼）、艾森医药（艾维替尼）、奥赛康（ASK120067）申报各自3代EGFR-TKI新药上市，目前处于“上市审评”阶段。